Τυχαία καθημερινή υπερδοσολογία μεθοτρεξάτης: Γιατί η καθημερινή λήψη ενός χαπιού την εβδομάδα είναι επείγουσα ιατρική ανάγκη¶

Η μεθοτρεξάτη (Trexall, Rheumatrex, Otrexup, Rasuvo, Metoject) είναι ένα από τα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα τροποποίησης της νόσου στον κόσμο για ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, λύκο και νόσο του Crohn. Σε αντίθεση με σχεδόν κάθε άλλο χάπι στο ντουλάπι φαρμάκων ενός ασθενούς, χαμηλή δόση από του στόματος μεθοτρεξάτη (7.5 mg to 25 mg, συνήθως λαμβάνονται από τρία έως δέκα 2.5 mg κίτρινα δισκία) συνταγογραφείται για λήψη ΜΟΝΟ ΜΙΑ ΦΟΡΑ ΤΗΝ ΕΒΔΟΜΑΔΑ σε μια επιλεγμένη ημέρα. Ως εκ τούτου, κατά λάθος λήψη μιας δόσης μεθοτρεξάτης μία φορά την εβδομάδα κάθε μέρα - λόγω μιας μπερδεμένης ετικέτας συνταγογράφησης, ενός λάθους συμφωνίας μεταφοράς στο νοσοκομείο, ενός φροντιστή που γέμισε λανθασμένα ένα κουτί χαπιών 7 ημερών ή ήπιας γνωστικής έκπτωσης - αναγνωρίζεται από το Institute for Safe Medicine (USDAWHO) από τα πιο κοινά και πιο θανατηφόρα σφάλματα φαρμακευτικής αγωγής «υψηλού συναγερμού» σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Παραδόξως, κατάποση μίας και μοναδικής υπερδοσολογίας από του στόματος μεθοτρεξάτης (όπως ένα παιδί ή ένας ενήλικας που καταπιεί είκοσι 2.5 mg χάπια ταυτόχρονα) σπάνια προκαλεί σοβαρή τοξικότητα επειδή ο κορεσμένος μεταφορέας φυλλικού οξέος του ανθρώπινου εντέρου (PCFT) μπορεί να απορροφήσει μόνο μια περιορισμένη ποσότητα τη φορά και τα υγιή νεφρά αποβάλλουν την υπόλοιπη μέσα σε λίγες ώρες. Σε πλήρη αντίθεση, παίρνοντας ακόμη και 5 mg to 15 mg της μεθοτρεξάτης κάθε μέρα για 4 έως 7+ διαδοχικές ημέρες διατηρεί συνεχή, 24ωρη έκθεση στο φάρμακο σε κάθε κύκλο κυτταρικής διαίρεσης, παγιδεύοντας πολυγλουταμινικές μεθοτρεξάτη μέσα στα κύτταρα και πυροδοτώντας καταστροφική απλασία του μυελού των οστών (πανκυτταροπενία και ακοκκιοκορυκολοκυττάρωση και γαστροκολοκυττάρωση), οξεία νεφρική βλάβη, ηπατοτοξικότητα και θανατηφόρο ουδετεροπενικό σηπτικό σοκ. Ακόμη πιο κρίσιμο, το συνηθισμένο Φολικό Οξύ (Βιταμίνη Β9) χωρίς ιατρική συνταγή ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ να αναστρέψει τη δηλητηρίαση με μεθοτρεξάτη επειδή το ένζυμο που απαιτείται για την ενεργοποίηση του φολικού οξέος (διυδροφολική αναγωγάση, DHFR) αποκλείεται πλήρως από τη μεθοτρεξάτη. Η επιβίωση απαιτεί άμεση χορήγηση στο νοσοκομείο προενεργοποιημένο Φολινικού οξέος (Λευκοβορίνη / Φολινικό Ασβέστιο) ή Λεβολευκοβορίνη, επιθετική ενδοφλέβια αλκαλοποίηση ούρων με διττανθρακικό νάτριο και, σε νεφρική ανεπάρκεια, ανασυνδυασμένη Γλυκαρπιδάση (Voraxaze).

Εάν εσείς ή κάποιο αγαπημένο σας πρόσωπο λάβατε κατά λάθος εβδομαδιαία χάπια μεθοτρεξάτης για 3 ή περισσότερες ημέρες στη σειρά (ή πήρατε μια δεύτερη εβδομαδιαία δόση πολύ νωρίς) ή εάν κάποιος που λαμβάνει μεθοτρεξάτη εμφανίσει επώδυνες πληγές στο στόμα, ακατέργαστο λαιμό, πυρετό, μώλωπες ή μαύρα κόπρανα, καλέστε τον τοπικό σας αριθμό έκτακτης ανάγκης στις Ηνωμένες Πολιτείες, Canda (9112) 999 στο Ηνωμένο Βασίλειο) μέσω μας αριθμούς έκτακτης ανάγκης κατάλογο ή το Poison Control αμέσως και ελέγξτε σηψαιμία και σηπτικό σοκ, Υπερδοσολογία χημειοθεραπείας με 5-φθοροουρακίλη και καπεσιταβίνη, και δηλητηρίαση πρώτες βοήθειες.

Κάντε αυτό τώρα¶

1. ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ όλες τις περαιτέρω δόσεις μεθοτρεξάτης ΚΑΙ σταματήστε αμέσως όλα τα ΜΣΑΦ και τους ΑΑΠ: Μην πάρετε άλλο δισκίο ή ένεση μεθοτρεξάτης. Ταυτόχρονα, κρατήστε αμέσως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ: ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, μελοξικάμη, σελεκοξίμπη, ασπιρίνη), αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs: ομεπραζόλη, παντοπραζόλη) και *τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (Bactrim) που εμποδίζει όλα τα νεφρά, μεθοτρεξάτη και επιδεινώνουν γρήγορα τη θνησιμότητα.
2. Πηγαίνετε στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ή καλέστε αμέσως τον Ελεγκτή Δηλητηριάσεων εάν η μεθοτρεξάτη λαμβανόταν καθημερινά για 3 ή περισσότερες συνεχόμενες ημέρες - ΑΚΟΜΑ ΚΑΙ ΑΝ ΤΟ ΑΤΟΜΟ ΝΙΩΘΕΙ 100% ΚΑΛΑ: Μην περιμένετε ποτέ να εμφανιστούν τα συμπτώματα. Μετά από 3 έως 5+ συνεχόμενες ημέρες καθημερινής μεθοτρεξάτης, τα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών και η εντερική επένδυση πεθαίνουν ήδη σιωπηλά, παρόλο που ο αριθμός αίματος (CBC) της πρώτης ημέρας και τα επίπεδα μεθοτρεξάτης στον ορό μπορεί να εξακολουθούν να φαίνονται παραπλανητικά χαμηλά ή "μη ανιχνεύσιμα". Η πρώιμη Φολινικό Οξύ (Λευκοβορίνη) ξεκίνησε πριν εμφανιστούν στοματικές πληγές και η ουδετεροπενία σώζει ζωές.
3. Ποτέ μην αντικαθιστάτε το Φολικό Οξύ (Βιταμίνη Β9) που χορηγείται χωρίς ιατρική συνταγή για το φυλλικό οξύ (λευκοβορίνη): Λαμβάνοντας μια χούφτα τυπικού 1 mg τα δισκία φυλλικού οξέος από το φαρμακείο ΔΕΝ θα λειτουργήσουν και ΔΕΝ θα σας προστατέψουν. Το φυλλικό οξύ είναι μεταβολικά αδρανές μέχρι να μετατραπεί από το ένζυμο διυδροφολική αναγωγάση (DHFR) - το ακριβές ένζυμο που η μεθοτρεξάτη έχει κλειδώσει. Ο ασθενής χρειάζεται Φολινικό Οξύ (Λευκοβορίνη / Φολινικό Ασβέστιο / 5-formyltetrahydrofolate) ή Λεβολευκοβορίνη, η οποία παρακάμπτει πλήρως το δεσμευμένο ένζυμο DHFR για να ξαναρχίσει τη σύνθεση του DNA.
4. Επιθεωρήστε το εσωτερικό του στόματος, των χειλιών και των ούλων για πρώιμα "ελκώδη έλκη" (στοματική στοματίτιδα / βλεννογονίτιδα): Επειδή τα κύτταρα που καλύπτουν το στόμα και το λαιμό διαιρούνται κάθε 3 έως 5 ημέρες, ** επώδυνη ερυθρότητα, κάψιμο, λευκές/κίτρινες πλάκες ή ρηχά έλκη στο εσωτερικό των μάγουλων σημάδι** ότι η μεθοτρεξάτη καταστρέφει ενεργά τον μυελό των οστών και τη γαστρεντερική οδό (η βλεννογονίτιδα προηγείται της θανατηφόρας ανεπάρκειας του μυελού των οστών κατά 24 έως 72 ώρες).
5. Ελέγξτε τη θερμοκρασία του ατόμου και αντιμετωπίστε τυχόν πυρετό (>= 38.0 C / 100.4 F) ως απειλητική για τη ζωή Ουδετεροπενική σήψη: Σε έναν ασθενή που έπαιρνε καθημερινά μεθοτρεξάτη (ή του οποίου η νεφρική λειτουργία έχει πέσει κατά τη διάρκεια της εβδομαδιαίας μεθοτρεξάτης), πυρετός, ρίγη, πονόλαιμος, βήχας ή σύγχυση υποδηλώνει klzzwxh:00) αντιβιοτικά εντός 60 λεπτών.
6. Προειδοποιήστε τον γιατρό του τμήματος επειγόντων περιστατικών: ΜΗΝ βασίζεστε σε ένα μόνο "χαμηλό ή αρνητικό" επίπεδο αίματος μεθοτρεξάτης ορού σε χρόνια ημερήσια υπερδοσολογία: Νομογραφήματα νοσοκομείων για τα επίπεδα μεθοτρεξάτης ορού (> 10 micromol/L at 24h) σχεδιάστηκαν αυστηρά για οξείες 24ωρες IV ογκολογικές εγχύσεις υψηλής δόσης. Σε ασθενή που πήρε 10 mg από το στόμα κάθε μέρα για 7 ημέρες, το επίπεδο μεθοτρεξάτης ορού μπορεί να είναι ένδειξη < 0.05 micromol/L ενώ θανατηφόρα ενδοκυτταρικά πολυγλουταμικά μεθοτρεξάτη (MTX-PGs) είναι κλειδωμένα μέσα στα κύτταρα του μυελού των οστών και του εντέρου προκαλώντας θανατηφόρα πανκυτταροπενία. Η χρόνια ημερήσια υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά με Leucovorin με βάση το ιστορικό και τα κλινικά/εργαστηριακά ευρήματα ανεξάρτητα από το πόσο χαμηλό είναι το επίπεδο μεθοτρεξάτης στον ορό.

Δένδρο απόφασης: Διαλογή οξείας εφάπαξ κατάποσης έναντι υποξείας ημερήσιας δόσης σφάλματος έναντι τοξικότητας νεφρικής ανεπάρκειας¶

flowchart TD
    Start["Ύποπτη υπερδοσολογία με μεθοτρεξάτη (MTX), σφάλμα δοσολογίας ή τοξικότητα"] --> ClassifyType{"Ποιο κλινικό πρότυπο εμφανίστηκε;"}

    ClassifyType -->|Pattern 1: Chronic / Subacute Daily Dosing Error (Weekly Dose Taken Daily for >= 3 Days) OR Weekly Dose + Acute Kidney Injury / Bactrim Interaction| ChronicDanger["ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΘΑΝΑΤΟΤΗΤΑΣ: Η συνεχής έκθεση στον κυτταρικό κύκλο παγιδεύει τις ενδοκυτταρικές πολυγλουταμικές μεθοτρεξάτη (MTX-PGs) στο μυελό των οστών και τις κρύπτες του εντέρου (Σημείωση: Το επίπεδο MTX ορού μπορεί να φαίνεται χαμηλό/φυσιολογικό)"]

    ClassifyType -->|Pattern 2: Single Acute Oral Overdose in Healthy Child/Adult (e.g., Swallowed Multiple 2.5 mg Tablets All at Once)| AcuteOral["ΧΑΜΗΛΟΣ ΕΩΣ ΜΕΤΡΙΟΣ Κίνδυνος συστηματικής τοξικότητας: Εντερικός μεταφορέας φυλλικού οξέος (PCFT) Κορεσμένα πάνω από -15-20 mg. Η περίσσεια που δεν απορροφάται στο έντερο και καθαρίζεται γρήγορα από τους φυσιολογικούς νεφρούς"]

    ClassifyType -->|Pattern 3: Massive IV / High-Dose Oncology Overdose OR Accidental Intrathecal (Spinal) Overdose| MassiveIV_IT["ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ: - Υψηλή δόση IV + Νεφρική Ανεπάρκεια -> Κρυσταλλική Νεφροπάθεια & Αφαίρεση Μυελού - Ενδορραχιαία Υπερδοσολογία -> Ταχεία Αύξουσα Χημική Αραχνοειδίτιδα, Κατάσταση Επιληπτική, Κώμα, Θάνατος"]

    ChronicDanger --> ImmediateWorkup["Άμεση Εργασία και Δράση ΕΔ: 1. ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ τη μεθοτρεξάτη, τα ΜΣΑΦ, τα PPI και την τριμεθοπρίμη 2. Σχεδιάστε STAT CBC με διαφορικό (ANC, αιμοπετάλια), CMP (κρεατινίνη, AST/ALT) & Επίπεδο MTX ορού 3. Ελέγξτε το στόμα για έλκος"]

    ImmediateWorkup --> LeucovorinStart["ΑΜΕΣΗ ΔΙΑΣΩΣΗ ΦΟΛΙΝΙΚΟΥ ΟΞΕΟΥ (LEUCOVORIN) (ΜΗΝ περιμένετε για το επίπεδο MTX ορού. ΜΗΝ χρησιμοποιείτε ΠΟΤΕ Φολικό Οξύ): - Τυπική χρόνια υπερδοσολογία: Leucovorin 15 mg έως 25 mg (ή 10-15 mg/m2) IV ή PO Κάθε 6 Ώρες Μυκητίαση MTX: Leucovorin 100 mg/m2 (ή 100-150 mg) IV κάθε 3 έως 6 ώρες έως ότου αποκατασταθεί ο αριθμός αίματος και επουλωθεί η βλεννογονίτιδα"]

    LeucovorinStart --> RenalSupport["Δέσμη νεφρικής αποβολής και διάσωσης μυελού των οστών: 1. Επιθετική IV ενυδάτωση + εγχύσεις διττανθρακικού νατρίου για διατήρηση του pH των ούρων >= 7,5 έως 8,0 (Αυξάνει τη διαλυτότητα MTX 10 φορές και αποτρέπει την κατακρήμνιση νεφρικών σωληναρίων) 2. Filgrastim5/mgScg. Ουδετεροπενικό (ANC < 1.000) + Αντιβιοτικά ευρέως φάσματος IV εάν είναι εμπύρετο 3. ΓΛΟΥΚΑΡΠΙΔΑΣΗ (VORAXAZE 50 μονάδες/kg IV σε 5 λεπτά) εάν οξεία νεφρική βλάβη + επίμονα υψηλός ορός MTX (> 1-2 micromol/L)"]

    AcuteOral --> AcuteOralCare["1. Ενεργός άνθρακας (1 g/kg) εάν < 1-2 ώρες μετά την κατάποση 2. IV Ενυδάτωση + Έλεγχος 6-ωρών & 24-ωρών ορού MTX Επίπεδο, Κρεατινίνη και CBC 3. Χορηγήστε Leucovorin από του στόματος/IV (10-15 mg/m2 Q6H ημερησίως > 1-1 ημέρα) 50-100 mg) ή κατάποση για παιδιά > 0,5 mg/kg (ή > 10-20 mg)"]

    MassiveIV_IT --> IT_Emergency["Σε περίπτωση τυχαίας ενδορραχιαίας (νωτιαίας) υπερδοσολογίας: ΑΜΕΣΗ ΕΠΕΙΓΟΥΣΑ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ -> Εκτέλεση Άμεσης Οσφυϊκής Παρακέντησης Παροχέτευση ΕΝΥ + Ισότονος φυσιολογικός ορός κοιλιοοσφυϊκής έκπλυσης ΕΝΥ + Ενδοραχιαία Γλυκαρπιδάση (2.000 + IV Μονάδες DeucaicT) Χορηγήστε Leucovorin ενδορραχιαία - Θανατηφόρα)"]

Παθοφυσιολογία: Γιατί Λαμβάνοντας 10 mg Καθημερινά για 7 ημέρες σκοτώνει κατά την κατάποση 70 mg Όλα ταυτόχρονα συχνά προκαλούν μηδενική βλάβη¶

Ένα από τα πιο αντιφατικά γεγονότα στην κλινική τοξικολογία είναι γιατί η διάρκεια του προγράμματος έχει απείρως μεγαλύτερη σημασία από τη συνολική δόση στην από του στόματος έκθεση στη μεθοτρεξάτη:

1. Κορεσμένη εντερική απορρόφηση (PCFT) και Ταχεία νεφρική κάθαρση μιας εφάπαξ δόσης¶

1. Το εντερικό συμφόρηση: Η από του στόματος μεθοτρεξάτη δεν διαχέεται παθητικά στο τοίχωμα του εντέρου. πρέπει να αντλείται ενεργά κατά μήκος του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας από τον συζευγμένο με πρωτόνιο μεταφορέα φυλλικού οξέος (PCFT / SLC46A1). Αυτός ο μεταφορέας ** κορεστεί στις παραπάνω δόσεις 15 mg to 25 mg (-0.2 to 0.3 mg/kg)**.
2. Εάν ένα μικρό παιδί ή ενήλικας καταπιεί τριάντα 2.5 mg ταμπλέτες (75 mg συνολικά) όλα ακριβώς στο ίδιο λεπτό, ο μεταφορέας του εντέρου κορεστεί: η βιοδιαθεσιμότητα πέφτει από 70% κάτω σε < 15% to 20%, έτσι η συντριπτική πλειονότητα των χαπιών περνούν μη απορροφημένα στα κόπρανα.
3. Σύντομη έκθεση στο πλάσμα έναντι του κυτταρικού κύκλου της φάσης S: Οποιοδήποτε κλάσμα αυτής της εφάπαξ δόσης εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος 80% έως 90% απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους υγιείς νεφρούς εντός 12 έως 24 ωρών. Επειδή η μεθοτρεξάτη είναι ένας ειδικός αντιμεταβολίτης -φάσης (φάση σύνθεσης DNA), ένα σύντομο κύμα μεθοτρεξάτης διάρκειας 12 ωρών επηρεάζει μόνο το μικρό κλάσμα των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών και του εντέρου που έτυχε να συνθέσει DNA κατά τη διάρκεια αυτών των λίγων ωρών. μόλις το φάρμακο καθαριστεί, τα εναπομείναντα βλαστοκύτταρα σε ηρεμία διαιρούνται κανονικά και ξαναπληθαίνουν το μυελό των οστών χωρίς τραυματισμό.

2. Γιατί Ημερήσια Δοσολογία (>= 3 to 7 Days) Προκαλεί Θανατηφόρο Ενδοκυτταρική Πολυγλουταμίωση¶

Όταν ένας ασθενής παίρνει ένα μικρό 2.5 mg to 15 mg δόση κάθε 24 ώρες (ή ακόμα και κάθε 12 ώρες) για 4, 5, 7 ή 14 ημέρες στη σειρά:

1. 100% βιοδιαθεσιμότητα Κάθε μέρα: Επειδή κάθε μεμονωμένη ημερήσια δόση είναι μικρή (<= 15 mg), ο εντερικός μεταφορέας φυλλικού οξέος δεν κορεστεί ποτέ - απορροφώντας 70% to 90% από κάθε χάπι.
2. Συνεχής Εκτέλεση Φάσης S: Η διατήρηση της μεθοτρεξάτης στην κυκλοφορία του αίματος μέρα με τη μέρα συλλαμβάνει κάθε μεμονωμένο βλαστοκύτταρο μυελού των οστών, κύτταρο στοματικού βλεννογόνου και κύτταρο εντερικής κρύπτης καθώς εισέρχεται στη φάση S της μίτωσης, εξαλείφοντας ολόκληρη τη διαιρούμενη βλαστοκύτταρα.
3. ** Ενδοκυτταρική πολυγλουταμική μεθοτρεξάτη (MTX-PG) Παγίδευση**: Μέσα στα κύτταρα του μυελού των οστών, του ήπατος και του εντέρου, το ένζυμο συνθετάση φολυλοπολυγλουταμινικού (FPGS) συνδέει αλυσίδες από 2 έως 7 επιπλέον μόρια γλουταμικού πάνω στη μεθοτρεξάτη, μετατρέποντάς το σε Πολυγλουταμικές μεθοτρεξάτες (MTX-PG2 μέσω MTX-PG7).
4. Σε αντίθεση με την ελεύθερη μεθοτρεξάτη στο αίμα, αυτά τα μεγάλα, αρνητικά φορτισμένα πολυγλουταμινικά ΔΕΝ ΜΠΟΡΟΥΝ να εξέλθουν από την κυτταρική μεμβράνη και να παραμείνουν παγιδευμένα μέσα στα κύτταρα για εβδομάδες αφού τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό πέσουν στο μηδέν.
5. MTX-PGs κλειδώνει αμετάκλητα Διϋδροφολική Αναγωγάση (DHFR), Θυμιδυλική Συνθάση (TS) και Τονμορφυλάση AICAR, σταματώντας εντελώς την όλη πουρίνη (adenine/guanine) και πυριμιδίνη (thymidine) Σύνθεση DNA.

Κύρια σύγκριση: Φολικό Οξύ (Βιταμίνη Β9) έναντι Φολινικού Οξέος (Λευκοβορίνη) έναντι Γλυκαρπιδάσης (Voraxaze)¶

Κλινικό χρονοδιάγραμμα υποξείας / ημερήσιας υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης (Τι συμβαίνει μέρα με τη μέρα)¶

Επειδή οι ασθενείς που κατά λάθος λαμβάνουν εβδομαδιαία μεθοτρεξάτη καθημερινά αισθάνονται απολύτως φυσιολογικοί τις πρώτες μέρες, η αναγνώριση της κλινικής εξέλιξης τριών σταδίων είναι ζωτικής σημασίας:

1. Στάδιο 1: Η Φάση Σιωπηλής Ενδοκυττάριας Συσσώρευσης (Ημέρες 1 έως 4 της Ημερήσιας Δοσολογίας):
2. Ο ασθενής αισθάνεται καλά ή έχει μόνο ήπια ναυτία, ανορεξία ή κόπωση ενώ MTX-PGs συσσωρεύονται μέσα σε διαιρούμενα κύτταρα.
3. Ενέργεια: Εάν το σφάλμα δοσολογίας εντοπιστεί εδώ (>= 3 consecutive days), ξεκινώντας από του στόματος ή IV Leucovorin (15 mg every 6 hours) και η IV ενυδάτωση αποτρέπει σχεδόν όλη την κατάντη τοξικότητα.
4. Στάδιο 2: Η βλεννογονική και ηπατονεφρική φάση του Herald (Ημέρες 4 έως 8):
5. Επώδυνη στοματική στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα: Ερύθημα με καύση, επώδυνα ρηχά έλκη στα εσωτερικά χείλη, στο στοματικό βλεννογόνο, στη γλώσσα και στη σκληρή υπερώα, που κάνουν την κατάποση του νερού ή του σάλιου οδυνηρή (οδινοφαγία).
6. Δερματική ψωριασική διάβρωση της πλάκας: Σε ασθενείς με ψωρίαση, οι υπάρχουσες δερματικές πλάκες γίνονται ξαφνικά φλογερό κόκκινο, τρυφερό, με φουσκάλες και νεκρωτικές ("επιδερμική νέκρωση μεθοτρεξάτης", που μιμείται το σύνδρομο Stevens-Johnson / TEN), που συχνά συνοδεύεται από φωτογραφίες που εκτίθενται στον ήλιο.
7. Γαστρεντερικά και ηπατικά σημεία: Έμετος, κοιλιακό άλγος με κράμπες, υδαρής ή αιματηρή διάρροια (εντερίτιδα), αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (AST/ALT), και αύξηση της κρεατινίνης ορού.
8. Στάδιο 3: Καταστροφική απλασία μυελού των οστών & ουδετεροπενική σήψη (Ημέρες 6 έως 14+):
9. Επειδή κυκλοφορούν λευκά αιμοσφαίρια (neutrophils ημιζωή 6 to 8 hours) και platelets (7 to 10 days) δεν αντικαθίστανται πλέον από τον κατεστραμμένο μυελό των οστών.
   • Σοβαρή λευκοπενία και ακοκκιοκυτταραιμία (ANC < 500/mcL, συχνά 0/mcL): Τα βακτήρια και οι μύκητες μετατοπίζονται κατά μήκος του ελκωμένου στόματος και του βλεννογόνου του εντέρου απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος, προκαλώντας ** κεραυνοβόλο σηπτικό σοκ, πνευμονία και τυφλίτιδα**.
   • ** Σοβαρή θρομβοπενία (Platelets < 20,000/mcL)**: Αυθόρμητη αιμορραγία των ούλων, επίσταξη, πετέχειες, μέλαινα (μαύρες πίσσες κόπρανα) και ενδοκρανιακή αιμορραγία.
   • Σοβαρή αναιμία: Ωχρότητα, δύσπνοια και ταχυκαρδία.
10. (Σημείωση: Ακόμη και ξεχωριστά από την υπερδοσολογία, η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει οξεία ιδιοσυγκρασιακή Πνευμονίτιδα Υπερευαισθησίας σε οποιοδήποτε σημείο της θεραπείας, που εκδηλώνεται με ξηρό βήχα, πυρετό, υποξία και αμφοτερόπλευρες διηθήσεις πνευμόνων από εσμυρισμένο γυαλί).

Βήμα προς βήμα Πρωτόκολλο Νοσοκομειακής Διαχείρισης για Υπερδοσολογία Μεθοτρεξάτης¶

1. Δοσολογία διάσωσης φυλλινικού οξέος (λευκοβορίνη) & ο «κανόνας διαχωρισμού 2 ωρών» από τη γλυκαρπιδάση¶

1. Ποτέ μην καθυστερείτε το Leucovorin: Χορηγήστε την πρώτη δόση Ενδοφλέβια Φολινικό Οξύ (Leucovorin) εντός 1 ώρας από την παρουσίαση (επειδή το γαστρεντερικό οίδημα στη βλεννογονίτιδα επηρεάζει την απορρόφηση από το στόμα και η απορρόφηση του ίδιου του Leucovorin από το έντερο είναι κορεσμένη παραπάνω 25 to 40 mg, να χρησιμοποιείτε πάντα την ενδοφλέβια οδό για μέτρια έως σοβαρή τοξικότητα ή δόσεις > 25 mg):
2. Υποξεία Ημερήσια Σφάλμα Δοσολογίας (Ασυμπτωματικό ή Ήπιο, Φυσιολογική Νεφρική Λειτουργία, Χαμηλή ΜΤΧ ορού): Λευκοβορίνη 15 mg to 25 mg (ή 10 to 15 mg/m2) IV (ή PO) κάθε 6 ώρες για τουλάχιστον 3 έως 7+ ημέρες έως ότου τα σειριακά CBC να επιβεβαιώσουν αυξανόμενο/σταθερό αριθμό ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων για 48 ώρες.
3. ** Συμπτωματική χρόνια υπερδοσολογία (βλεννογονίτιδα, λευκοπενία/θρομβοπενία ή ΑΚΙ) Ή Αυξημένη MTX ορού (> 0.1 to 1.0 micromol/L): Λευκοβορίνη 100 mg/m2 (ή 100 mg to 150 mg) IV κάθε 3 έως 6 ώρες (καθοδηγείται από το νομογράφημα Bleyer εάν είναι οξεία υψηλή δόση, ή συνεχίζεται εμπειρικά σε χρόνια ημερήσια τοξικότητα έως ότου εξαλειφθούν όλες οι αιματολογικές ανωμαλίες και τα έλκη του βλεννογόνου, ακόμη και μετά την εξάλειψη της MTX ορού < 0.05 micromol/L).
4. Εξαιρετικές συγκεντρώσεις MTX ορού (>= 10 micromol/L στις 24 ώρες ή >= 100 micromol/L): Κλιμάκωσε το Leucovorin σε 1,000 mg/m2 IV κάθε 6 ώρες μέσω κεντρικής γραμμής (παρακολουθώντας το ασβέστιο ορού, καθώς τεράστιες δόσεις Φολινικού ασβεστίου παρέχουν υψηλά φορτία ασβεστίου· εγχύστε αργά σε <= 160 mg/minute ή μεταβείτε σε Levoleucovorin στο 50% της ρακεμικής δόσης).
5. Ο Κανόνας Διαχωρισμού Γλυκαρπιδάσης (Voraxaze) 2 ωρών:
6. Εάν ο ασθενής έχει οξεία νεφρική βλάβη / καθυστερημένη κάθαρση με επίμονα αυξημένη μεθοτρεξάτη πλάσματος (> 1 to 2 micromol/L) και λαμβάνει Ενδοφλέβια Γλυκαρπιδάση (50 Units/kg IV over 5 minutes), να θυμάστε ότι η γλυκαρπιδάση διασπά επίσης τη λευκοβορίνη εάν βρίσκονται ταυτόχρονα στην κυκλοφορία του αίματος.
7. Κανόνας: ΜΗΝ χορηγείτε Leucovorin εντός 2 ωρών ΠΡΙΝ ή 2 ΩΡΕΣ ΜΕΤΑ την έγχυση Glucarpidase, και στη συνέχεια συνεχίστε την υψηλής δόσης IV Leucovorin 2 ώρες μετά τη Glucarpidase.
8. (Προειδοποίηση εργαστηριακού αντικειμένου: Μετά τη χορήγηση της γλυκαρπιδάσης, ο διασπασμένος μεταβολίτης DAMPA αντιδρά διασταυρούμενη με τυπικές εξετάσεις αίματος ανοσοδοκιμασίας στο νοσοκομείο για 48 έως 72 ώρες, κάνοντας το επίπεδο της μεθοτρεξάτης στον ορό να φαίνεται ψευδώς υψηλό, εκτός εάν μετρηθεί με *HPLC / LC-MS/M).

2. Επιθετική υποστηρικτική δέσμη: Αλκαλοποίηση ούρων, G-CSF και Φροντίδα βλεννογονίτιδας¶

• Αλκαλοποίηση ούρων & Διούρηση υψηλής απόδοσης: Έγχυση ισοτονικού διττανθρακικού νατρίου (150 mEq NaHCO3 σε 1 L D5W στο 150 to 250 mL/hr) για διατήρηση παραγωγής ούρων > 2 mL/kg/hr και ** ρΗ μέτρησης ούρων >= 7.5 to 8.0**; παρακολουθήστε και αντικαταστήστε το κάλιο και μαγνήσιο στενά.
• Διεγερτικός Παράγοντας Αποικίας Κοκκιοκυττάρων (G-CSF / Filgrastim): Σε κάθε ασθενή με ουδετεροπενία που προκαλείται από τη μεθοτρεξάτη (ANC < 1,000/mcL), ξεκινήστε αμέσως υποδόρια Filgrastim (5 mcg/kg/day) για να επιταχύνει την ανάκτηση των ουδετερόφιλων του μυελού των οστών κατά αρκετές ημέρες, μειώνοντας τη θνησιμότητα από σηπτικό σοκ.
• Εμπειρικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος IV για την εμπύρετη ουδετεροπενία: Εάν η θερμοκρασία φτάσει >= 38.0 C (100.4 F) ή ANC < 500/mcL, τραβήξτε δύο σετ καλλιέργειες αίματος και ξεκινήστε θεραπεία με αντιψευδομοναδική βήτα-λακτάμη (κεφεπίμη, πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη [προσοχή εάν η MTX εξακολουθεί να κυκλοφορεί] ή μεροπενέμη) συν βανκομυκίνη (εάν υπάρχει σοβαρή στοματική βλεννογονίτιδα Βαθμού 3-4 ή δερματική αντιμυκητιακή κάλυψη).
• Υποστήριξη στοματικής βλεννογονίτιδας και χολεστυραμίνης: Παρέχετε Φολινικό Οξύ (Λευκοβορίνη) στοματικά διαλύματα (ψύλλισμα και φτύσιμο/καταπίνω), παχύρρευστα στοματικά ξεβγάλματα λιδοκαΐνης/διφαινυδραμίνης/αντόξινου και εξετάστε από του στόματος Χολεστυραμίνη (4 grams PO every 6 hours) ή Ενεργός άνθρακας πολλαπλών δόσεων για τη δέσμευση της μεθοτρεξάτης που υφίσταται χολική εντεροηπατική ανακυκλοφορία στο έντερο.

Περιφερειακοί αριθμοί έκτακτης ανάγκης και πρωτόκολλα πρακτορείων¶

Συχνές ερωτήσεις¶

Γιατί δεν μπορώ απλώς να πάρω επιπλέον χάπια Φολικού Οξέος (Βιταμίνη Β9) εάν κατά λάθος έπαιρνα την εβδομαδιαία μεθοτρεξάτη κάθε μέρα για μια εβδομάδα;¶

Το φολικό οξύ (πτεροϋλγλουταμικό οξύ) που χορηγείται χωρίς ιατρική συνταγή ή με συνταγή γιατρού είναι ένας ανενεργός πρόδρομος βιταμινών που έχει μηδενική ικανότητα να διασώσει κύτταρα κατά τη διάρκεια υπερβολικής δόσης μεθοτρεξάτης. Για να λειτουργήσει μέσα στο σώμα σας, το φολικό οξύ πρέπει πρώτα να ενεργοποιηθεί χημικά από ένα ένζυμο που ονομάζεται Διυδροφολική Αναγωγάση (DHFR) - το οποίο είναι το ακριβές ένζυμο που η μεθοτρεξάτη έχει κλειδώσει και απενεργοποιήσει εντελώς. Για να σωθεί ο μυελός των οστών και η γαστρεντερική επένδυση, τα νοσοκομεία πρέπει να δώσουν Φολινικό Οξύ (ονομάζεται επίσης Λευκοβορίνη ή Φολινικό Ασβέστιο), μια προενεργοποιημένη μορφή φυλλικού οξέος που παρακάμπτει πλήρως το μπλοκαρισμένο ένζυμο DHFR και επανεκκινεί αμέσως τη σύνθεση DNA.

Γιατί η λήψη 10 mg μεθοτρεξάτης κάθε μέρα για 6 ημέρες (60 mg συνολικά) είναι συχνά θανατηφόρα, ενώ ένα παιδί που καταπίνει είκοσι τέσσερα δισκία των 2,5 mg ταυτόχρονα (60 mg συνολικά) συνήθως έχει ήπια ή καθόλου συμπτώματα;¶

Όταν κάποιος καταπίνει 60 mg από του στόματος μεθοτρεξάτη μονομιάς, ο μεταφορέας φυλλικού οξέος στο λεπτό έντερο κορεστεί σε περίπου 15 έως 20 mg, έτσι τα περισσότερα από τα επιπλέον χάπια δεν απορροφώνται ποτέ στην κυκλοφορία του αίματος και τα υγιή νεφρά ξεπλένουν το απορροφημένο τμήμα μέσα σε 12 έως 24 ώρες. Επειδή η μεθοτρεξάτη σκοτώνει τα κύτταρα μόνο ενώ αυτά διαιρούνται ενεργά (συνθέτει DNA στη φάση S), μια σύντομη έκθεση 12 ωρών αφήνει τα περισσότερα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών άθικτα. Αντίθετα, η λήψη 10 mg κάθε μέρα για 6 συνεχόμενες ημέρες επιτρέπει 100% απορρόφηση από το έντερο κάθε μέρα και διατηρεί συνεχή επίπεδα τοξικών φαρμάκων σε κάθε κύκλο κυτταρικής διαίρεσης για μια ολόκληρη εβδομάδα, παγιδεύοντας πολυγλουταμικές μεθοτρεξάτης μέσα στα κύτταρα και σκουπίζοντας ολόκληρο το μυελό των οστών και την εντερική επένδυση.

Εάν η εξέταση αίματος στο νοσοκομείο δείξει ότι το "Επίπεδο μεθοτρεξάτης ορού" μου είναι μηδενικό ή μη ανιχνεύσιμο αφού έλαβα καθημερινά μεθοτρεξάτη για μια εβδομάδα, αυτό σημαίνει ότι είμαι ασφαλής;¶

Όχι - αυτή είναι μια από τις πιο επικίνδυνες παγίδες στην επείγουσα ιατρική. Η τυπική νοσοκομειακή εξέταση αίματος μετρά μόνο την ελεύθερη μεθοτρεξάτη που επιπλέει στο υγρό πλάσμα του αίματος και οι αριθμοί αποκοπής νομογράμματος που εκτυπώνονται στις εργαστηριακές αναφορές ισχύουν ΜΟΝΟ για μεμονωμένες 24ωρες υψηλές δόσεις ενδοφλέβιας έγχυσης καρκίνου. Όταν κάποιος λαμβάνει χαμηλή δόση από του στόματος μεθοτρεξάτη κάθε μέρα για αρκετές ημέρες, η μεθοτρεξάτη εισέρχεται στα κύτταρα του μυελού των οστών και του εντέρου και έχει πρόσθετες ουρές γλουταμικού συνδεδεμένες σε αυτό (σχηματίζοντας πολυγλουταμικά μεθοτρεξάτη) που το κλειδώνουν μέσα στα κύτταρα για εβδομάδες, ενώ το επίπεδο στο πλάσμα του αίματος πέφτει κάτω από το όριο ανίχνευσης του εργαστηρίου. Οι ασθενείς με χρόνια ημερήσια σφάλματα μεθοτρεξάτης πρέπει να λαμβάνουν πλήρη ενδοφλέβια διάσωση λευκοβορίνης με βάση το ιστορικό δοσολογίας, τις πληγές στο στόμα και τις μετρήσεις αίματος - ακόμα κι αν το επίπεδο μεθοτρεξάτης στον ορό τους είναι μηδέν.

Γιατί οι επώδυνες στοματικές πληγές (στοματίτιδα) θεωρούνται κόκκινη σημαία έκτακτης ανάγκης σε κάποιον που παίρνει μεθοτρεξάτη;¶

Τα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν το εσωτερικό των μάγουλων, των χειλιών, των ούλων και του λαιμού διαιρούνται και αντικαθίστανται κάθε 3 έως 5 ημέρες - πιο γρήγορα από σχεδόν οποιονδήποτε άλλο ιστό στο σώμα. Όταν η μεθοτρεξάτη φτάσει σε τοξικά ενδοκυτταρικά επίπεδα (είτε από ένα καθημερινό σφάλμα δοσολογίας, τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας ή μια φαρμακευτική αλληλεπίδραση όπως το Bactrim), η επένδυση του στόματος είναι ο πρώτος ιστός που σταματά να διαιρείται και διασπάται σε επώδυνα ακατέργαστα έλκη (βλεννογονίτιδα). Αυτές οι στοματικές πληγές χρησιμεύουν ως κρίσιμος συναγερμός έγκαιρης προειδοποίησης 24 έως 72 ωρών ότι τα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών του ασθενούς έχουν επίσης σταματήσει να διαιρούνται και ότι η απειλητική για τη ζωή ουδετεροπενία (μηδέν λευκά αιμοσφαίρια) και θρομβοπενία πρόκειται να εμφανιστούν.

Γιατί το αντιβιοτικό Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim / Septra) απαγορεύεται αυστηρά σε ασθενείς που λαμβάνουν Μεθοτρεξάτη;¶

Η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (συνήθως συνταγογραφείται για λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, βρογχίτιδα και δερματικές λοιμώξεις) επιτίθεται σε έναν ασθενή που λαμβάνει μεθοτρεξάτη μέσω δύο θανατηφόρων οδών ταυτόχρονα: πρώτον, η τριμεθοπρίμη μπλοκάρει την ίδια ακριβώς διυδροφολική αναγωγάση (DHFR) δημιουργώντας ένα φολικό συνένζυμο, που μπλοκάρει το φυλλικό οξύ. παραγωγή DNA μυελού των οστών. Δεύτερον, και τα δύο συστατικά μπλοκάρουν τα σωληνάρια των νεφρών από το να απεκκρίνουν τη μεθοτρεξάτη στα ούρα και αφαιρούν τη μεθοτρεξάτη από τις πρωτεΐνες του αίματος, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων μεθοτρεξάτης στο αίμα και στους ιστούς σε θανατηφόρα επίπεδα ακόμη και με μια κανονική δόση μία φορά την εβδομάδα.

Σχετικοί οδηγοί¶

• 5-Fluorouracil (5-FU) κρέμα χημειοθεραπείας κατάποση κατοικίδιων ζώων και υπερδοσολογία ανθρώπινης καπεσιταβίνης
• Αναγνώριση σηψαιμίας και σηπτικού σοκ και αντιμετώπιση έκτακτης ανάγκης
• Οξεία νεφρική βλάβη, ραβδομυόλυση και σκούρα ούρα
• Έλεγχος σοβαρής αιμορραγίας και αιμορραγικό σοκ
• Πρώτες βοήθειες δηλητηρίασης και αξιολόγηση δηλητηριάσεων

Πηγές και επίσημες οδηγίες¶

• Ινστιτούτο Ασφαλών Φαρμακευτικών Πρακτικών (ISMP): Βέλτιστες πρακτικές στοχευμένης ασφάλειας φαρμάκων για νοσοκομεία και κοινοτικά φαρμακεία: Πρόληψη θανατηφόρων καθημερινών σφαλμάτων αντί για εβδομαδιαία από του στόματος λάθη δοσολογίας με μεθοτρεξάτη.
• Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) και Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA): Ασφάλεια φαρμάκων σε καταστάσεις υψηλού κινδύνου και συστάσεις PRAC για την πρόληψη σοβαρών και θανατηφόρων σφαλμάτων δοσολογίας με τη μεθοτρεξάτη.
• Ομάδα Εργασίας για Εξωσωματικές Θεραπείες στη Δηλητηρίαση (EXTRIP) & Αμερικανικό Κολλέγιο Ιατρικής Τοξικολογίας (ACMT): Οδηγίες κλινικής πρακτικής για δηλητηρίαση με μεθοτρεξάτη: Φολινικό οξύ (λευκοβορίνη), αλκαλοποίηση ούρων, γλυκαρπιδάση και αιμοκάθαρση υψηλής ροής.
• Εθνική Υπηρεσία Πληροφοριών για τα Δηλητήρια (NPIS, Ηνωμένο Βασίλειο) και Ρυθμιστικός Οργανισμός Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (MHRA): TOXBASE Κλινική Διαχείριση Οξείας και Χρόνιας Υπερδοσολογίας Μεθοτρεξάτης και Φαρμακευτικών Αλληλεπιδράσεων Τριμεθοπρίμης.
• Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA): Συνταγογράφηση ειδοποιήσεων πληροφοριών και ασφάλειας για τη μεθοτρεξάτη, το ασβέστιο λευκοβορίνης και τη βοραξάζη (γλυκαρπιδάση).

Αυτός ο οδηγός είναι για ενημερωτικούς σκοπούς και δεν αντικαθιστά την επαγγελματική ιατρική αξιολόγηση, τη συμβουλή για τον έλεγχο δηλητηριάσεων ή την ογκολογική/τοξικολογική φροντίδα στο νοσοκομείο. Επειδή τα καθημερινά λάθη στη δοσολογία της μεθοτρεξάτης και οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορεί να προκαλέσουν καθυστερημένη, απειλητική για τη ζωή ανεπάρκεια μυελού των οστών και σηπτικό σοκ, συνιστούμε ανεπιφύλακτα να παρακολουθήσετε ένα πιστοποιημένο μάθημα πρώτων βοηθειών και ΚΑΡΠΑ μέσω της Διεθνούς Ομοσπονδίας Ερυθρού Σταυρού και Ερυθράς Ημισελήνου (IFRC), της εθνικής σας κοινωνίας του Ερυθρού Σταυρού, του τοπικού ασθενοφόρου του Αγίου Ιωάννη.