Przypadkowe codzienne przedawkowanie metotreksatu: dlaczego codzienne przyjmowanie cotygodniowej pigułki stanowi nagły przypadek medyczny¶

Metotreksat (Trexall, Rheumatrex, Otrexup, Rasuvo, Metoject) jest jednym z najczęściej przepisywanych na świecie leków modyfikujących przebieg choroby w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, tocznia i choroby Leśniowskiego-Crohna. W przeciwieństwie do prawie wszystkich innych tabletek w apteczce pacjenta, doustny metotreksat w małych dawkach (7.5 mg to 25 mg, zwykle rozumiane jako trzy do dziesięciu 2.5 mg żółte tabletki) należy przyjmować TYLKO RAZ W TYGODNIU, w jeden wybrany dzień. W związku z tym przypadkowe przyjęcie dawki metotreksatu raz na tydzień - z powodu mylącej etykiety recepty, błędu w uzgodnieniu terminu transportu do szpitala, nieprawidłowego wypełnienia przez opiekuna 7-dniowego pigułki lub łagodnego pogorszenia funkcji poznawczych - jest uznawane przez Instytut Praktyk Bezpiecznych Leków (ISMP), Światową Organizację Zdrowia (WHO) i amerykańską FDA za jeden z najczęstszych i najbardziej śmiertelnych błędów w leczeniu „wysokiego poziomu alarmowego” u osób starszych. Paradoksalnie połknięcie pojedynczego, masywnego, jednorazowego przedawkowania doustnych tabletek metotreksatu (np. połknięcie przez dziecko lub osobę dorosłą dwudziestu 2.5 mg tabletki na raz) rzadko powoduje poważną toksyczność, ponieważ transporter kwasu foliowego w jelicie człowieka (PCFT) może wchłonąć jednorazowo tylko ograniczoną ilość, a zdrowe nerki wydalają resztę w ciągu kilku godzin. Dla kontrastu, równowaga 5 mg to 15 mg metotreksatu codziennie przez ponad 4 do 7 kolejnych dni utrzymuje ciągłą, całodobową ekspozycję na lek w każdym cyklu podziału komórkowego, zatrzymując poliglutaminiany metotreksatu wewnątrz komórek i wywołując katastrofalną aplazję szpiku kostnego (pancytopenia i agranulocytoza), martwicze owrzodzenia jamy ustnej i przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych), ostre uszkodzenie nerek, hepatotoksyczność i śmiertelną septyczną neutropenię szok. Co ważniejsze, zwykły dostępny bez recepty kwas foliowy (witamina B9) NIE MOŻE odwrócić zatrucia metotreksatem, ponieważ enzym niezbędny do aktywacji kwasu foliowego (reduktaza dihydrofolianowa, DHFR) jest całkowicie blokowany przez metotreksat; przeżycie wymaga natychmiastowego podania w szpitalu wstępnie aktywowanego kwasu folinowego (leukoworyna / folinian wapnia) lub lewoleukoworyny, agresywnej dożylnej alkalizacji moczu wodorowęglanem sodu, a w przypadku niewydolności nerek rekombinowanej glukarpidazy (woraksaze).

Jeśli Ty lub ktoś z Twoich bliskich przypadkowo przyjmował cotygodniowe tabletki metotreksatu przez 3 lub więcej dni z rzędu (lub przyjął drugą dawkę tygodniową za wcześnie) lub jeśli u osoby przyjmującej metotreksat wystąpią bolesne owrzodzenia w jamie ustnej, suchość w gardle, gorączka, siniaki lub czarne stolce, zadzwoń pod lokalny numer alarmowy (911 w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, 112 w całej Unii Europejskiej, 999 w Wielkiej Brytanii) za pośrednictwem naszego numery alarmowe katalog lub Poison Control od razu i przejrzyj sepsa i wstrząs septyczny, Przedawkowanie chemioterapii 5-fluorouracylem i kapecytabiną, i pierwsza pomoc w zatruciu.

Zrób to teraz¶

1. ZATRZYMAJ wszystkie dalsze dawki metotreksatu ORAZ natychmiast odstaw wszystkie NLPZ i IPP: Nie należy przyjmować kolejnej tabletki ani zastrzyku metotreksatu. Jednocześnie należy natychmiast podać niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ: ibuprofen, naproksen, meloksykam, celekoksyb, aspiryna), inhibitory pompy protonowej (IPP: omeprazol, pantoprazol) i trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim/Septra), które blokują nerki przed wydalaniem metotreksatu i szybko pogorszyć śmiertelność.
2. Natychmiast udaj się na oddział ratunkowy lub zadzwoń do kontroli zatruć, jeśli metotreksat przyjmowano codziennie przez 3 lub więcej kolejnych dni - NAWET JEŚLI OSOBA CZUJE SIĘ W 100% DOBRZE: Nigdy nie czekaj na pojawienie się objawów. Po ponad 3 do 5 kolejnych dniach codziennego stosowania metotreksatu komórki macierzyste szpiku kostnego i błona śluzowa jelit już umierają w milczeniu, mimo że morfologia krwi (CBC) i poziom metotreksatu w surowicy mogą nadal wydawać się zwodniczo niskie lub „niewykrywalne”. Wczesne podanie kwasu foliowego (leukoworyny) rozpoczętego przed pojawieniem się owrzodzeń jamy ustnej i neutropenii ratuje życie.
3. Nigdy nie zastępuj dostępnego bez recepty kwasu foliowego (witaminy B9) kwasu foliowego (leukoworyny): Weź garść standardowych 1 mg tabletki kwasu foliowego z apteki NIE zadziałają i NIE będą Cię chronić. Kwas foliowy jest metabolicznie nieaktywny, dopóki nie zostanie przekształcony przez enzym reduktazę dihydrofolianową (DHFR) - dokładnie ten enzym, który zamyka metotreksat. Pacjent wymaga Kwasu Folinowego (Leukoworyna / Folinian Wapnia / 5-formyltetrahydrofolate) lub Lewoleukoworyna, która całkowicie omija zablokowany enzym DHFR, aby wznowić syntezę DNA.
4. Skontroluj wnętrze jamy ustnej, warg i dziąseł pod kątem wczesnych „wrzodów zwiastunowych” (zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej jamy ustnej): Ponieważ komórki wyściełające jamę ustną i gardło dzielą się co 3 do 5 dni, bolesne zaczerwienienie, pieczenie, białe/żółte płytki lub płytkie owrzodzenia na policzkach, wargach, języku lub dziąsłach to najwcześniejszy kliniczny sygnał ostrzegawczy, że metotreksat aktywnie niszczy szpik kostny i przewód pokarmowy przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych poprzedza śmiertelną niewydolność szpiku kostnego o 24 do 72 godzin).
5. Sprawdź temperaturę danej osoby i wylecz gorączkę (>= 38.0 C / 100.4 F) jako zagrażająca życiu posocznica neutropeniczna: U pacjenta, który przyjmował codziennie metotreksat (lub u którego czynność nerek uległa pogorszeniu podczas cotygodniowego leczenia metotreksatem), gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel lub splątanie wskazują na neutropenię z gorączką (zero białych krwinek neutrofilowych zwalczających zakażenia) i wymaga ona dożylnego podania przez oddział ratunkowy antybiotyków o szerokim spektrum działania w ciągu 60 minut.
6. Ostrzeż lekarza na izbie przyjęć: NIE polegaj na pojedynczym „niskim lub ujemnym” stężeniu metotreksatu w surowicy w przypadku przewlekłego, codziennego przedawkowania: Szpitalne nomogramy stężenia metotreksatu w surowicy (> 10 micromol/L at 24h) zostały zaprojektowane wyłącznie do ostrych, 24-godzinnych infuzji onkologicznych dużych dawek dożylnych. U pacjenta, który wziął 10 mg doustnie codziennie przez 7 dni, może zostać odczytany poziom metotreksatu w surowicy < 0.05 micromol/L podczas gdy śmiertelne ** wewnątrzkomórkowe poliglutaminiany metotreksatu (MTX-PGs)** są zamknięte w szpiku kostnym i komórkach jelit, powodując śmiertelną pancytopenię. Przewlekłe codzienne przedawkowanie należy skutecznie leczyć lekiem Leucovorin na podstawie wywiadu i wyników badań klinicznych/laboratoryjnych, niezależnie od tego, jak niski jest poziom metotreksatu w surowicy.

Drzewo decyzyjne: klasyfikacja ostrego pojedynczego spożycia w porównaniu z podostrym błędem w codziennym dawkowaniu w porównaniu z toksycznością związaną z niewydolnością nerek¶

flowchart TD
    Start["Podejrzewa się przedawkowanie metotreksatu (MTX), błąd w dawkowaniu lub toksyczność"] --> ClassifyType{"Który wzór kliniczny wystąpił?"}

    ClassifyType -->|Pattern 1: Chronic / Subacute Daily Dosing Error (Weekly Dose Taken Daily for >= 3 Days) OR Weekly Dose + Acute Kidney Injury / Bactrim Interaction| ChronicDanger["EKSTREMALNE RYZYKO ŚMIERTELNOŚCI: Ciągłe narażenie na cykl komórkowy powoduje pułapki Wewnątrzkomórkowe poliglutaminiany metotreksatu (MTX-PG) Wewnątrz szpiku kostnego i krypt jelitowych (Uwaga: poziom MTX w surowicy może wyglądać na niski/normalny)"]

    ClassifyType -->|Pattern 2: Single Acute Oral Overdose in Healthy Child/Adult (e.g., Swallowed Multiple 2.5 mg Tablets All at Once)| AcuteOral["NISKIE DO UMIARKOWANEGO Ryzyko toksyczności ogólnoustrojowej: Jelitowy transporter kwasu foliowego (PCFT) nasyca się powyżej -15-20 mg; Nadmiar niewchłonięty w jelitach i szybko usunięty przez zdrowe nerki"]

    ClassifyType -->|Pattern 3: Massive IV / High-Dose Oncology Overdose OR Accidental Intrathecal (Spinal) Overdose| MassiveIV_IT["KATASTROFA MEDYCZNA: - Wysoka dawka dożylna + niewydolność nerek -> Nefropatia krystaliczna i ablacja szpiku - Przedawkowanie dokanałowe -> Szybko rosnące chemiczne zapalenie pajęczynówki, stan padaczkowy, śpiączka, śmierć"]

    ChronicDanger --> ImmediateWorkup["Natychmiastowe badanie i działanie w ramach pomocy ED: 1. ZATRZYMAJ metotreksat, NLPZ, IPP i trimetoprim 2. Pobierz STAT CBC z różnicą (ANC, płytki krwi), CMP (kreatynina, AST/ALT) i poziom MTX w surowicy 3. Sprawdź jamę ustną pod kątem wrzodów (zapalenia błon śluzowych) i sprawdź temperaturę pod kątem neutropenii z gorączką"]

    ImmediateWorkup --> LeucovorinStart["NATYCHMIASTOWE RATUNKOWOŚĆ Z KWASEM FOLINOWYM (LEUKOWORYNĄ) (NIE czekać do osiągnięcia poziomu MTX w surowicy; NIGDY nie stosować kwasu foliowego): - Standardowe przewlekłe przedawkowanie: Leukoworyna 15 mg do 25 mg (lub 10-15 mg/m2) dożylnie lub doustnie co 6 godzin - Ciężkie zapalenie błon śluzowych / pancytopenia / podwyższone MTX w surowicy: Leukoworyna 100 mg/m2 (lub 100-150 mg) dożylnie co 3 do 6 godzin do czasu powrotu morfologii krwi i wygojenia zapalenia błony śluzowej"]

    LeucovorinStart --> RenalSupport["Zestaw do eliminacji nerek i ratowania szpiku kostnego: 1. Intensywne nawodnienie dożylne + wlewy wodorowęglanu sodu w celu utrzymania pH moczu >= 7,5 do 8,0 (zwiększa 10-krotnie rozpuszczalność MTX i zapobiega wytrącaniu się kanalików nerkowych) 2. Filgrastym (G-CSF 5 mcg/kg/dzień podskórnie) w przypadku neutropenii (ANC < 1000) + Antybiotyki dożylne o szerokim spektrum działania w przypadku gorączki 3. GLUKARPIDAZA (VORAXAZE 50 jednostek/kg dożylnie przez 5 min) w przypadku ostrego uszkodzenia nerek + Utrzymujące się wysokie stężenie MTX w surowicy (> 1-2 mikromol/l)"]

    AcuteOral --> AcuteOralCare["1. Węgiel aktywowany (1 g/kg), jeśli < 1-2 godziny po spożyciu 2. Nawodnienie dożylne + sprawdzenie po 6 i 24 godzinach poziomu MTX w surowicy, kreatyniny i morfologii krwi 3. Podaj doustnie/iv. leukoworynę (10-15 mg/m2 co 6 godzin przez 3-12 dawek), jeśli osoba dorosła przyjęła > 1 mg/kg (lub > 50-100) mg) lub połknięte przez dziecko > 0,5 mg/kg (lub > 10-20 mg)"]

    MassiveIV_IT --> IT_Emergency["W przypadku przypadkowego przedawkowania dooponowo (do kręgosłupa): NATYCHMIASTOWE NAGŁE ZAGROŻENIE NEUROSURGICZNE -> wykonać natychmiastowe nakłucie lędźwiowe, drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego + izotoniczny roztwór soli fizjologicznej, płukanie komorowo-lędźwiowe płynu mózgowo-rdzeniowego + dooponowa glukokarpidaza (2000 jednostek IT) + dożylny deksametazon + leukoworyna podawana ogólnoustrojowo (NIGDY nie należy podawać leukoworyny dooponowo - Śmiertelny)"]

Patofizjologia: dlaczego brać 10 mg Codziennie przez 7 dni Zabija podczas połykania 70 mg Wszystko na raz Często nie powoduje żadnych szkód¶

Jednym z najbardziej sprzecznych z intuicją faktów w toksykologii klinicznej jest to, dlaczego czas trwania schematu ma nieskończenie większe znaczenie niż całkowita dawka miligramowa w przypadku doustnej ekspozycji na metotreksat:

1. Wchłanianie w jelitach nasyconych (PCFT) i szybki klirens nerkowy pojedynczej dawki¶

1. Wąskie gardło jelitowe: Doustny metotreksat nie dyfunduje biernie przez ścianę jelita; musi być aktywnie pompowany przez dwunastnicę i jelito czcze przez ** transporter kwasu foliowego sprzężony z protonami (PCFT / SLC46A1)**. Transporter ten nasyca się przy wyższych dawkach 15 mg to 25 mg (-0.2 to 0.3 mg/kg).
2. Jeśli małe dziecko lub dorosły połknie trzydzieści 2.5 mg tabletki (75 mg łącznie) wszystko dokładnie w tej samej minucie, transporter jelitowy nasyca się: biodostępność spada z 70% aż do < 15% to 20%, zatem zdecydowana większość tabletek przechodzi niewchłonięta do kału.
3. Krótka ekspozycja na osocze a cykl komórkowy fazy S: Jakakolwiek część pojedynczej dawki przedostanie się do krwiobiegu, jest 80% do 90% wydalana w postaci niezmienionej przez zdrowe nerki w ciągu 12 do 24 godzin. Ponieważ metotreksat jest antymetabolitem specyficznym dla fazy S (fazy syntezy DNA), pojedyncza krótka 12-godzinna fala metotreksatu wpływa tylko na niewielką część komórek macierzystych szpiku kostnego i jelit, które syntetyzowały DNA w ciągu tych kilku godzin; gdy tylko lek zostanie usunięty, pozostałe w stanie spoczynku komórki macierzyste dzielą się normalnie i ponownie zasiedlają szpik kostny bez uszkodzeń.

2. Dlaczego codzienne dawkowanie (>= 3 to 7 Days) Powoduje śmiertelną poliglutaminację wewnątrzkomórkową¶

Kiedy pacjent bierze małą 2.5 mg to 15 mg dawka co 24 godziny (lub nawet co 12 godzin) przez 4, 5, 7 lub 14 dni z rzędu:

1. 100% biodostępności każdego dnia: Ponieważ każda pojedyncza dawka dzienna jest mała (<= 15 mg), jelitowy transporter folianów nigdy się nie nasyca - wchłania 70% to 90% każdej pojedynczej pigułki.
2. Ciągła realizacja fazy S: Utrzymywanie metotreksatu we krwi dzień po dniu wyłapuje każdą pojedynczą komórkę macierzystą szpiku kostnego, komórkę błony śluzowej jamy ustnej i komórkę krypty jelitowej, gdy wchodzi ona w fazę S mitozy, niszcząc całą pulę dzielących się komórek macierzystych.
3. ** Wewnątrzkomórkowy poliglutaminian metotreksatu (MTX-PG) Wychwytywanie**: Wewnątrz szpiku kostnego, wątroby i komórek jelitowych enzym syntetaza folilopoliglutaminianu (FPGS) przyłącza łańcuchy od 2 do 7 dodatkowych cząsteczek glutaminianu do metotreksatu, przekształcając go w poliglutaminiany metotreksatu (MTX-PG2 przez MTX-PG7).
4. W przeciwieństwie do wolnego metotreksatu we krwi, te duże, ujemnie naładowane poliglutaminiany NIE MOGĄ opuścić błony komórkowej i pozostają uwięzione w komórkach przez tygodnie po tym, jak stężenie metotreksatu w surowicy spadnie do zera.
5. MTX-PGs nieodwracalnie blokują reduktazę dihydrofolianową (DHFR), syntazę tymidylanową (TS) i transformylazę AICAR, całkowicie zatrzymując całą purynę (adenine/guanine) i pirymidyna (thymidine) Synteza DNA.

Główne porównanie: kwas foliowy (witamina B9) vs. kwas folinowy (leukoworyna) vs. glukarpidaza (woraksaze)¶

Kalendarium kliniczne podostrego/codziennego przedawkowania metotreksatu (co dzieje się z dnia na dzień)¶

Ponieważ pacjenci, którzy przypadkowo przyjmują metotreksat co tydzień, czują się całkowicie normalnie przez pierwsze kilka dni, istotne jest rozpoznanie trójetapowego postępu klinicznego:

1. Etap 1: Faza cichej akumulacji wewnątrzkomórkowej (dni 1 do 4 codziennego dawkowania):
2. Pacjent czuje się dobrze lub ma jedynie łagodne nudności, anoreksję lub zmęczenie MTX-PGs gromadzą się wewnątrz dzielących się komórek.
3. Działanie: Jeśli w tym miejscu zostanie wykryty błąd dozowania (>= 3 consecutive days), rozpoczynając od doustnie lub dożylnie Leukoworyny (15 mg every 6 hours) i nawodnienie dożylne zapobiegają prawie całej dalszej toksyczności.
4. Etap 2: Faza śluzówkowa i wątrobowo-nerkowa Herolda (dni 4 do 8):
5. Bolesne zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej: Piekący rumień, bolesne, płytkie owrzodzenia na wewnętrznej stronie warg, błonie śluzowej policzka, języka i podniebienia twardego, powodujące ból podczas połykania wody lub śliny (odynofagia).
6. Skórna łuszczycowa erozja blaszek: U pacjentów z łuszczycą istniejące zmiany skórne nagle stają się ognistoczerwone, tkliwe, pęcherzowe i martwicze („martwica naskórka metotreksatowa”**, naśladująca zespół Stevensa-Johnsona / TEN), czemu często towarzyszy wysypka światłoczuła na skutek ekspozycji na słońce.
7. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i wątroby: Wymioty, kurczowy ból brzucha, wodnista lub krwawa biegunka (zapalenie jelit), zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AST/ALT) i rosnącą kreatyninę w surowicy.
8. Etap 3: Katastrofalna aplazja szpiku kostnego i posocznica neutropeniczna (dni 6 do 14+):
9. Ponieważ krążące białe krwinki (neutrophils okres półtrwania 6 to 8 hours) i platelets (7 to 10 days) nie są już zastępowane przez zniszczony szpik kostny, Pełna morfologia krwi (CBC) ulega awarii między dniem 6 a dniem 12:
   • Ciężka leukopenia i agranulocytoza (ANC < 500/mcL, często 0/mcL): Bakterie i grzyby przemieszczają się przez owrzodzoną jamę ustną i wyściółkę jelit bezpośrednio do krwioobiegu, powodując piorunujący wstrząs septyczny, zapalenie płuc i zapalenie jelita grubego.
   • Ciężka małopłytkowość (Platelets < 20,000/mcL): Spontaniczne krwawienie dziąseł, krwawienie z nosa, wybroczyny, smoliste stolce (czarne smoliste stolce) i krwotok śródczaszkowy.
   • Ciężka niedokrwistość: bladość, duszność i tachykardia.
10. (Uwaga: Nawet niezależnie od przedawkowania metotreksat może powodować ostre, idiosynkratyczne nadwrażliwościowe zapalenie płuc w dowolnym momencie leczenia, objawiające się suchym kaszlem, gorączką, niedotlenieniem i obustronnymi naciekami w płucach typu „szlif szkła”.

Protokół szczegółowego postępowania w szpitalu w przypadku przedawkowania metotreksatu¶

1. Doraźne dawkowanie kwasu foliowego (leukoworyny) i „zasada 2-godzinnej separacji” od glukarpidazy¶

1. Nigdy nie opóźniaj stosowania Leukoworyny: Pierwszą dawkę dożylnego kwasu foliowego (Leukoworyny) podać w ciągu 1 godziny od podania (ponieważ obrzęk żołądkowo-jelitowy w zapaleniu błony śluzowej upośledza wchłanianie po podaniu doustnym, a wchłanianie Leukoworyny w jelitach przekracza powyżej 25 to 40 mg, zawsze używaj drogi dożylnej w przypadku umiarkowanej do ciężkiej toksyczności lub dawek > 25 mg):
2. Podostry błąd w dawkowaniu dziennym (bezobjawowy lub łagodny, prawidłowa czynność nerek, niski poziom MTX w surowicy): Leukoworyna 15 mg to 25 mg (lub 10 to 15 mg/m2) IV (lub PO) co 6 godzin przez co najmniej 3 do ponad 7 dni do czasu, aż seryjne badania CBC potwierdzą rosnącą/stabilną liczbę neutrofilów i płytek krwi przez 48 godzin.
3. Objawowe przewlekłe przedawkowanie (zapalenie błon śluzowych, leukopenia/małopłytkowość lub AKI) LUB podwyższone stężenie MTX w surowicy (> 0.1 to 1.0 micromol/L): Leukoworyna 100 mg/m2 (lub 100 mg to 150 mg) IV co 3 do 6 godzin (w oparciu o nomogram Bleyera w przypadku ostrej dużej dawki lub kontynuować empirycznie w przypadku przewlekłej toksyczności codziennej do czasu ustąpienia wszystkich nieprawidłowości hematologicznych i owrzodzeń błon śluzowych, nawet po zastosowaniu MTX w surowicy < 0.05 micromol/L).
4. Ekstremalne stężenia MTX w surowicy (>= 10 micromol/L o godzinie 24 lub >= 100 micromol/L): Zwiększ poziom leukoworyny do 1,000 mg/m2 dożylnie co 6 godzin przez wkłucie centralne (obserwując stężenie wapnia w surowicy, ponieważ ogromne dawki folinianu wapnia dostarczają duże ilości wapnia; podawać powoli w <= 160 mg/minute lub przejdź na Levoleucovorin o godz 50% dawki racemicznej).
5. Zasada 2-godzinnej separacji glukarpidazy (Voraxaze):
6. Jeśli u pacjenta występuje ostre uszkodzenie nerek/opóźniony klirens i stale podwyższone stężenie metotreksatu w osoczu (> 1 to 2 micromol/L) i otrzymuje Dożylna glukarpidaza (50 Units/kg IV over 5 minutes), pamiętaj, że Glukarpidaza rozszczepia również Leukoworynę, jeśli znajdują się one w krwiobiegu w tym samym czasie.
7. Zasada: NIE podawać leku Leucovorin w ciągu 2 godzin PRZED lub 2 godziny PO wlewie glukarpidazy, następnie wznowić podawanie dużej dawki leukoworyny dożylnie 2 godziny po podaniu glukarpidazy.
8. (Ostrzeżenie o artefaktach laboratoryjnych: Po podaniu glukarpidazy rozszczepiony metabolit DAMPA reaguje krzyżowo ze standardowymi szpitalnymi testami immunologicznymi badaniami krwi przez 48 do 72 godzin, powodując, że poziom metotreksatu w surowicy wygląda na fałszywie wysoki, chyba że jest mierzony za pomocą HPLC / LC-MS/MS).

2. Agresywny pakiet wspomagający: Alkalizacja moczu, G-CSF i leczenie zapalenia błony śluzowej¶

• Alkalizacja moczu i diureza o dużej wydajności: Podaj izotoniczny wodorowęglan sodu (150 mEq NaHCO3 w 1 L D5W o godz 150 to 250 mL/hr) w celu utrzymania ** wydalania moczu > 2 mL/kg/hr** i wskaźnik pH moczu >= 7.5 to 8.0; ściśle monitoruj i uzupełniaj potas i magnez.
• Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF / Filgrastym): U każdego pacjenta z neutropenią wywołaną metotreksatem (ANC < 1,000/mcL), natychmiast rozpocząć filgrastym podskórnie (5 mcg/kg/day) w celu przyspieszenia regeneracji neutrofilów w szpiku kostnym o kilka dni, zmniejszając śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego.
• Empiryczne antybiotyki o szerokim spektrum działania IV w leczeniu neutropenii z gorączką: Po osiągnięciu temperatury >= 38.0 C (100.4 F) lub ANC < 500/mcLnależy pobrać dwa zestawy posiewów krwi i rozpocząć terapię beta-laktamową przeciw pseudomonalnym (cefepim, piperacylina-tazobaktam [ostrożnie, jeśli MTX nadal krąży] lub meropenem) w skojarzeniu z wankomycyną (w przypadku ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub uszkodzenia skóry stopnia 3.-4.) oraz leczenia przeciwgrzybiczego.
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i wsparcie cholestyraminy: Zapewnij płyny do płukania jamy ustnej z kwasem foliowym (Leukoworyna) (płucz i pluj/połknij), lepką lidokainę/difenhydraminę/środek zobojętniający kwas do płukania jamy ustnej i rozważ doustną cholestyraminę (4 grams PO every 6 hours) lub Wielodawkowy węgiel aktywowany do wiązania metotreksatu podlegającego recyrkulacji jelitowo-wątrobowej z żółcią w jelitach.

Regionalne numery alarmowe i protokoły agencyjne¶

Często zadawane pytania¶

Dlaczego nie mogę po prostu zażyć dodatkowych tabletek kwasu foliowego (witaminy B9), jeśli przypadkowo przyjmowałem cotygodniowy metotreksat codziennie przez tydzień?¶

Dostępny bez recepty lub na receptę Kwas foliowy (kwas pteroiloglutaminowy) to nieaktywny prekursor witamin, który ma zerową zdolność do ratowania komórek w przypadku przedawkowania metotreksatu. Aby kwas foliowy mógł zadziałać w organizmie, musi najpierw zostać chemicznie aktywowany przez enzym zwany reduktazą dihydrofolianową (DHFR) - czyli dokładnie ten enzym, który metotreksat całkowicie blokuje i dezaktywuje. Aby uratować szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego, szpitale muszą podawać kwas foliowy (zwany także leukoworyną lub folinianem wapnia), wstępnie aktywowaną formę kwasu foliowego, która całkowicie omija zablokowany enzym DHFR i natychmiast wznawia syntezę DNA.

Dlaczego przyjmowanie 10 mg metotreksatu codziennie przez 6 dni (w sumie 60 mg) często kończy się śmiercią, podczas gdy dziecko, które połknie na raz dwadzieścia cztery tabletki 2,5 mg (łącznie 60 mg) zwykle ma łagodne objawy lub nie ma ich wcale?¶

Kiedy ktoś połknie na raz 60 mg doustnego metotreksatu, transporter kwasu foliowego w jelicie cienkim nasyca się w ilości około 15 do 20 mg, więc większość dodatkowych tabletek nigdy nie zostaje wchłonięta do krwioobiegu, a zdrowe nerki wypłukują wchłoniętą część w ciągu 12 do 24 godzin. Ponieważ metotreksat zabija tylko komórki, które aktywnie się dzielą (syntetyzują DNA w fazie S), krótka 12-godzinna ekspozycja pozostawia większość komórek macierzystych szpiku kostnego nieuszkodzonych. Dla kontrastu, przyjmowanie 10 mg codziennie przez 6 kolejnych dni pozwala na 100% wchłanianie w jelitach każdego dnia i utrzymuje ciągły poziom toksycznego leku w każdym cyklu podziału komórkowego przez cały tydzień, zatrzymując poliglutaminiany metotreksatu wewnątrz komórek i niszcząc cały szpik kostny i wyściółkę jelit.

Jeśli szpitalne badanie krwi wykaże, że mój poziom metotreksatu w surowicy wynosi zero lub jest niewykrywalny po tygodniowym codziennym przyjmowaniu metotreksatu, czy to oznacza, że ​​jestem bezpieczny?¶

Nie - to jedna z najniebezpieczniejszych pułapek medycyny ratunkowej. Standardowe szpitalne badanie krwi mierzy jedynie wolny metotreksat unoszący się w płynnym osoczu krwi, a wartości odcięcia nomogramu wydrukowane w raportach laboratoryjnych dotyczą WYŁĄCZNIE pojedynczych 24-godzinnych dożylnych wlewów dużych dawek leku przeciwnowotworowego. Kiedy ktoś przyjmuje doustnie metotreksat w małych dawkach codziennie przez kilka dni, metotreksat przedostaje się do szpiku kostnego i komórek jelit i ma przyczepione dodatkowe ogony glutaminianowe (tworząc poliglutaminiany metotreksatu), które blokują go w komórkach na tygodnie, podczas gdy poziom w osoczu krwi spada poniżej laboratoryjnej granicy wykrywalności. Pacjenci z przewlekłymi, codziennymi błędami związanymi z metotreksatem muszą otrzymać pełną dożylną terapię ratunkową leukoworyną na podstawie historii dawkowania, owrzodzeń jamy ustnej i morfologii krwi - nawet jeśli ich poziom metotreksatu w surowicy wynosi zero.

Dlaczego bolesne owrzodzenia jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej) uważa się za alarmujący sygnał ostrzegawczy u osób przyjmujących metotreksat?¶

Komórki nabłonkowe wyściełające wnętrze policzków, warg, dziąseł i gardła dzielą się i wymieniają co 3 do 5 dni - szybciej niż prawie jakakolwiek inna tkanka w organizmie. Kiedy metotreksat osiąga toksyczne stężenie wewnątrzkomórkowe (w wyniku błędu w codziennym dawkowaniu, pogarszającej się czynności nerek lub interakcji leków, takich jak Bactrim), wyściółka jamy ustnej jest pierwszą tkanką, która przestaje się dzielić i rozpada na bolesne, surowe wrzody (zapalenie błony śluzowej). Te owrzodzenia jamy ustnej stanowią krytyczny, działający od 24 do 72 godzin alarm wczesnego ostrzegania, że ​​komórki macierzyste szpiku kostnego pacjenta również przestały się dzielić i że wkrótce wystąpi zagrażająca życiu neutropenia (zero białych krwinek) i trombocytopenia.

Dlaczego antybiotyk Trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim / Septra) jest surowo zabroniony pacjentom przyjmującym metotreksat?¶

Trimetoprim-sulfametoksazol (powszechnie przepisywany w leczeniu infekcji dróg moczowych, zapalenia oskrzeli i infekcji skóry) atakuje pacjenta przyjmującego metotreksat dwiema śmiercionośnymi drogami jednocześnie: po pierwsze, trimetoprim blokuje dokładnie ten sam enzym folianowy reduktazy dihydrofolianowej (DHFR) co metotreksat, tworząc synergistyczną blokadę, która wstrzymuje całą produkcję DNA szpiku kostnego; po drugie, oba składniki blokują kanaliki nerkowe przed wydalaniem metotreksatu z moczem i usuwają metotreksat z białek krwi, powodując gwałtowny wzrost poziomu metotreksatu we krwi i tkankach do poziomu śmiertelnego nawet przy normalnej dawce raz na tydzień.

Powiązane przewodniki¶

• Połknięcie kremu do chemioterapii z 5-fluorouracylem (5-FU) przez zwierzę i przedawkowanie ludzkiej kapecytabiny
• Rozpoznawanie sepsy i wstrząsu septycznego oraz reagowanie w sytuacjach awaryjnych
• Ostre uszkodzenie nerek, rabdomioliza i segregacja ciemnego moczu
• Ciężka kontrola krwawienia i wstrząs krwotoczny
• Pierwsza pomoc w zatruciu i kontrola zatruć

Źródła i oficjalne wytyczne¶

• Instytut Praktyk Bezpiecznych Leków (ISMP): Najlepsze praktyki w zakresie ukierunkowanego bezpieczeństwa leków dla szpitali i aptek lokalnych: Zapobieganie śmiertelnym błędom w codziennym dawkowaniu doustnego metotreksatu zamiast cotygodniowych.
• Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i Europejska Agencja Leków (EMA): Bezpieczeństwo stosowania leków w sytuacjach wysokiego ryzyka i zalecenia PRAC dotyczące zapobiegania poważnym i śmiertelnym błędom w dawkowaniu metotreksatu.
• Grupa robocza ds. pozaustrojowego leczenia zatruć (EXTRIP) i American College of Medical Toxicology (ACMT): Wytyczne praktyki klinicznej dotyczące zatruć metotreksatem: kwas foliowy (leukoworyna), alkalizacja moczu, glukokarpidaza i hemodializa wysokoprzepływowa.
• Krajowy Serwis Informacji o Truciznach (NPIS, Wielka Brytania) oraz Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA): TOXBASE Clinical Management of Acute and Chronic Methotrexate Overdose and Trimetoprim Drug Interactions.
• Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA): Informacje dotyczące przepisywania leku i ostrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania metotreksatu, wapnia leukoworyny i woraxaze (glukarpidazy).

Ten przewodnik ma charakter informacyjny i nie zastępuje profesjonalnej oceny lekarskiej, konsultacji w zakresie kontroli zatruć ani szpitalnej opieki onkologicznej/toksykologicznej. Ponieważ codzienne błędy w dawkowaniu metotreksatu i interakcje leków mogą powodować opóźnioną, zagrażającą życiu niewydolność szpiku kostnego i wstrząs septyczny, zdecydowanie zalecamy odbycie akredytowanego kursu praktycznej pierwszej pomocy i resuscytacji krążeniowo-oddechowej organizowanego przez Międzynarodową Federację Stowarzyszeń Czerwonego Krzyża i Czerwonego Półksiężyca (IFRC), krajowe stowarzyszenie Czerwonego Krzyża, St John Ambulance lub certyfikowanego lokalnego lekarza.