Случайно ежедневно предозиране с метотрексат: защо приемането на седмично хапче всеки ден е спешна медицинска помощ¶

Метотрексат (Trexall, Rheumatrex, Otrexup, Rasuvo, Metoject) е едно от най-широко предписваните в света модифициращи заболяването лекарства за ревматоиден артрит, псориазис, псориатичен артрит, лупус и болест на Crohn. За разлика от почти всяко друго хапче в аптечката на пациента, ниската доза перорален метотрексат (7.5 mg to 25 mg, обикновено се приема от три до десет 2.5 mg жълти таблетки) е предписано да се приема САМО ВЕДНЪЖ СЕДМИЦА в един избран ден. Следователно, случайно приемане на доза метотрексат веднъж седмично всеки ден - поради объркващ етикет с рецепта, грешка при съпоставяне на трансфер в болница, неправилно попълване на 7-дневна кутия за хапчета от болногледач или лек когнитивен спад - се признава от Института за безопасни медицински практики (ISMP), Световната здравна организация (СЗО) и FDA на САЩ като една от най-често срещаните и най-смъртоносните грешки при лечението с „висока тревога“ при възрастни хора. Парадоксално, поглъщането на единична масивна еднократна свръхдоза перорални таблетки метотрексат (като дете или възрастен, поглъщащи двадесет 2.5 mg хапчета наведнъж) рядко причинява тежка токсичност, тъй като човешкият чревен насищащ фолатен транспортер (PCFT) може да абсорбира само ограничено количество наведнъж и здравите бъбреци отделят останалото в рамките на часове. В рязък контраст, вземайки дори 5 mg to 15 mg метотрексат всеки ден в продължение на 4 до 7+ последователни дни поддържа непрекъсната, денонощна експозиция на лекарството през всеки цикъл на клетъчно делене, улавяйки метотрексат полиглутамати вътре в клетките и предизвиквайки катастрофална аплазия на костния мозък (панцитопения и агранулоцитоза), некротична орална и стомашно-чревна язва (мукозит), остър бъбрек нараняване, хепатотоксичност и фатален неутропеничен септичен шок. Дори по-критично, обикновената фолиева киселина без рецепта (витамин B9) НЕ МОЖЕ да обърне отравянето с метотрексат, защото ензимът, необходим за активиране на фолиевата киселина (дихидрофолат редуктаза, DHFR) е напълно блокиран от метотрексат; оцеляването изисква незабавно болнично приложение на предварително активирана фолинова киселина (левковорин / калциев фолинат) или леволеуковорин, агресивно интравенозно алкализиране на урината с натриев бикарбонат и, при бъбречна недостатъчност, рекомбинантна глюкарпидаза (вораксаза).

Ако вие или ваш близък случайно сте приели седмични хапчета метотрексат в продължение на 3 или повече дни подред (или сте приели втора седмична доза твърде рано) или ако някой на метотрексат развие болезнени рани в устата, раздразнено гърло, треска, синини или черни изпражнения, обадете се на местния номер за спешни повиквания (911 в Съединените щати и Канада, 112 в Европейския съюз, 999 в Обединеното кралство). чрез нашия номера за спешни случаи указател или Poison Control веднага и прегледайте сепсис и септичен шок, Предозиране на химиотерапия с 5-флуороурацил и капецитабин, и първа помощ при отравяне.

Направете това сега¶

1. СПРЕТЕ всички следващи дози метотрексат И незабавно спрете всички НСПВС и ИПП: Не приемайте друга таблетка или инжекция метотрексат. В същото време незабавно задръжте нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС: ибупрофен, напроксен, мелоксикам, целекоксиб, аспирин), инхибитори на протонната помпа (PPI: омепразол, пантопразол) и триметоприм-сулфаметоксазол (Bactrim / Septra), всички от които блокират отделянето на бъбреците метотрексат и бързо влошават смъртността.
2. Отидете незабавно в отдела за спешна помощ или се обадете на Poison Control, ако метотрексат е приеман всеки ден в продължение на 3 или повече последователни дни - ДОРИ АКО ЧОВЕКЪТ ​​СЕ ЧУВСТВА 100% ДОБРЕ: Никога не чакайте симптомите да се появят. След 3 до 5+ последователни дни на ежедневен прием на метотрексат, стволовите клетки на костния мозък и чревната обвивка вече умират тихо, въпреки че кръвната картина (CBC) от първия ден и серумното ниво на метотрексат може все още да изглеждат измамно ниски или „неоткриваеми“. Ранното приложение на Фолинова киселина (левковорин), започнато преди появата на рани в устата и неутропения, спасява животи.
3. Никога не замествайте фолиевата киселина без рецепта (витамин В9) с фолиевата киселина (левковорин), отпускана по лекарско предписание: Приемайте шепа стандартни 1 mg таблетки фолиева киселина от аптеката НЯМА да действат и НЯМА да ви предпазят. Фолиевата киселина е метаболитно неактивна, докато не се преобразува от ензима дихидрофолат редуктаза (DHFR) - точният ензим, който метотрексатът е блокирал. Пациентът се нуждае от фолинова киселина (левковорин / калциев фолинат / 5-formyltetrahydrofolate) или Levoleucovorin, който заобикаля напълно блокирания DHFR ензим, за да рестартира синтеза на ДНК.
4. Огледайте вътрешността на устата, устните и венците за ранни „предизвестени язви“ (Орален стоматит/мукозит): Тъй като клетките, облицоващи устата и гърлото, се делят на всеки 3 до 5 дни, болезнено зачервяване, парене, бели/жълти плаки или плитки язви по бузите, устните, езика или венците са #1 най-ранните клинични случаи предупредителен знак, че метотрексатът активно разрушава костния мозък и стомашно-чревния тракт (мукозитът предхожда фаталната костно-мозъчна недостатъчност с 24 до 72 часа).
5. Проверете температурата на човека и лекувайте всяка треска (>= 38.0 C / 100.4 F) като животозастрашаващ неутропеничен сепсис: При пациент, който е приемал всеки ден метотрексат (или чиято бъбречна функция е спаднала по време на седмичен прием на метотрексат), висока температура, втрисане, възпалено гърло, кашлица или объркване показва фебрилна неутропения (нулеви неутрофилни бели кръвни клетки, борещи се с инфекцията) и изисква интравенозно широкоспектърно приложение в спешното отделение антибиотици в рамките на 60 минути.
6. Предупредете лекаря в спешното отделение: НЕ разчитайте на едно „ниско или отрицателно“ ниво на серумния метотрексат в кръвта при хронично ежедневно предозиране: Болнични номограми за серумните нива на метотрексат (> 10 micromol/L at 24h) са предназначени стриктно за остри 24-часови интравенозни онкологични инфузии с високи дози. При пациент, приел 10 mg перорално всеки ден в продължение на 7 дни може да се отчете серумното ниво на метотрексат < 0.05 micromol/L докато смъртоносните вътреклетъчни метотрексат полиглутамати (MTX-PGs) се заключват в клетките на костния мозък и червата, причинявайки фатална панцитопения. Хроничното ежедневно предозиране трябва да се лекува агресивно с Leucovorin въз основа на анамнеза и клинични/лабораторни находки, независимо колко ниско е серумното ниво на метотрексат.

Дърво на вземане на решения: Сравняване на остро еднократно поглъщане спрямо подостра дневна грешка при дозиране спрямо токсичност при бъбречна недостатъчност¶

flowchart TD
    Start["Предполагаемо предозиране с метотрексат (MTX), грешка при дозиране или токсичност"] --> ClassifyType{"Кой клиничен модел се е появил?"}

    ClassifyType -->|Pattern 1: Chronic / Subacute Daily Dosing Error (Weekly Dose Taken Daily for >= 3 Days) OR Weekly Dose + Acute Kidney Injury / Bactrim Interaction| ChronicDanger["ИЗКЛЮЧИТЕЛЕН РИСК ОТ СМЪРТНОСТ: Непрекъснато излагане на клетъчен цикъл улавя вътреклетъчните метотрексатни полиглутамати (MTX-PGs) в костния мозък и чревните крипти (Забележка: серумното ниво на MTX може да изглежда ниско/нормално)"]

    ClassifyType -->|Pattern 2: Single Acute Oral Overdose in Healthy Child/Adult (e.g., Swallowed Multiple 2.5 mg Tablets All at Once)| AcuteOral["ОТ НИСЪК ДО УМЕРЕЕН риск от системна токсичност: Наситени нива на чревния транспортер на фолат (PCFT) над -15-20 mg; Излишъкът не се абсорбира в червата и се изчиства бързо от нормалните бъбреци"]

    ClassifyType -->|Pattern 3: Massive IV / High-Dose Oncology Overdose OR Accidental Intrathecal (Spinal) Overdose| MassiveIV_IT["МЕДИЦИНСКА КАТАСТРОФА: - Висока доза IV + Бъбречна недостатъчност -> Кристална нефропатия и аблация на костен мозък - Интратекално предозиране -> Бързо възходящ химичен арахноидит, епилептичен статус, кома, смърт"]

    ChronicDanger --> ImmediateWorkup["Незабавна обработка и действие при ЕД: 1. СПРЕТЕ метотрексат, НСПВС, ИПП и триметоприм 2. Начертайте STAT CBC с диференциал (ANC, тромбоцити), CMP (креатинин, AST/ALT) и серумно ниво на MTX 3. Проверете устата за язви (мукозит) и проверете температурата за фебрилна неутропения"]

    ImmediateWorkup --> LeucovorinStart["НЕЗАБАВНО СПАСЯВАНЕ НА ФОЛИНОВА КИСЕЛИНА (ЛЕВКОВОРИН) (НЕ чакайте серумното ниво на MTX; НИКОГА не използвайте фолиева киселина): - Стандартно хронично предозиране: Leucovorin 15 mg до 25 mg (или 10-15 mg/m2) IV или перорално на всеки 6 часа - Тежък мукозит / панцитопения / повишен серумен MTX: Leucovorin 100 mg/m2 (или 100-150 mg) IV на всеки 3 до 6 часа, докато кръвната картина се възстанови и мукозитът излекува"]

    LeucovorinStart --> RenalSupport["Бъбречно елиминиране и спасителен пакет за костен мозък: 1. Агресивна интравенозна хидратация + инфузии с натриев бикарбонат за поддържане на рН на урината >= 7,5 до 8,0 (увеличава разтворимостта на MTX 10 пъти и предотвратява преципитацията на бъбречните тубули) 2. Филграстим (G-CSF 5 mcg/kg/ден подкожно) при неутропения (ANC < 1000) + Широкоспектърни IV антибиотици, ако е фебрилна 3. ГЛУКАРПИДАЗА (VORAXAZE 50 единици/kg IV за 5 минути) при остро бъбречно увреждане + Постоянно висок серумен MTX (> 1-2 микромола/L)"]

    AcuteOral --> AcuteOralCare["1. Активен въглен (1 g/kg), ако < 1-2 часа след поглъщане 2. IV хидратация + Проверка на 6-часово и 24-часово серумно ниво на MTX, креатинин и CBC 3. Дайте перорален/IV левковорин (10-15 mg/m2 Q6H за 3-12 дози), ако възрастен е погълнал > 1 mg/kg (или > 50-100 mg) или погълнат от дете > 0,5 mg/kg (или > 10-20 mg)"]

    MassiveIV_IT --> IT_Emergency["При случайно интратекално (спинално) предозиране: НЕЗАБАВНА СПЕШНА НЕВРОХИРУРГИЧНА ПОМОЩ -> Извършете незабавна лумбална пункция дренаж на CSF + изотоничен физиологичен разтвор Вентрикулолумбален CSF лаваж + интратекална глукарпидаза (2000 единици IT) + IV дексаметазон + системен левковорин (НИКОГА не давайте левковорин Интратекално - фатално)"]

Патофизиология: Защо да приемате 10 mg Ежедневно в продължение на 7 дни Убива при поглъщане 70 mg Всичко наведнъж често причинява нулева вреда¶

Един от най-контраинтуитивните факти в клиничната токсикология е защо продължителността на графика има безкрайно по-голямо значение от общата доза милиграм при перорална експозиция на метотрексат:

1. Насищаща се чревна абсорбция (PCFT) и бърз бъбречен клирънс на единична доза¶

1. Тясното място в червата: Оралният метотрексат не дифундира пасивно през чревната стена; той трябва да бъде активно изпомпван през дванадесетопръстника и йеюнума от протонно-свързания фолатен транспортер (PCFT / SLC46A1). Този транспортер насища при дози по-горе 15 mg to 25 mg (-0.2 to 0.3 mg/kg).
2. Ако малко дете или възрастен погълне тридесет 2.5 mg таблетки (75 mg общо) в една и съща минута, чревният транспортер се насища: бионаличността спада от 70% до < 15% to 20%, така че по-голямата част от хапчетата преминават неабсорбирани в изпражненията.
3. Кратка плазмена експозиция срещу S-фаза клетъчен цикъл: Каквато и част от тази единична доза да навлезе в кръвния поток, 80% до 90% се екскретира непроменена от здрави бъбреци в рамките на 12 до 24 часа. Тъй като метотрексатът е S-фаза (фаза на синтез на ДНК)-специфичен антиметаболит, една кратка 12-часова вълна на метотрексат засяга само малката част от стволовите клетки на костния мозък и червата, които са синтезирали ДНК през тези няколко часа; веднага след като лекарството се изчисти, останалите стволови клетки в покой се делят нормално и заселват отново костния мозък без нараняване.

2. Защо ежедневно дозиране (>= 3 to 7 Days) Причинява смъртоносна вътреклетъчна полиглутаминация¶

Когато пациентът приема малка 2.5 mg to 15 mg доза на всеки 24 часа (или дори на всеки 12 часа) за 4, 5, 7 или 14 дни подред:

1. 100% бионаличност всеки ден: Тъй като всяка отделна дневна доза е малка (<= 15 mg), чревният транспортер на фолат никога не се насища - абсорбира 70% to 90% от всяко едно хапче.
2. Непрекъснато изпълнение на S-фаза: Поддържането на метотрексат в кръвния поток ден след ден улавя всяка отделна стволова клетка от костен мозък, клетка на устната лигавица и клетка на чревната крипта, когато навлиза в S-фазата на митозата, унищожавайки целия пул от делящи се стволови клетки.
3. Вътреклетъчен метотрексат полиглутамат (MTX-PG) Улавяне: В клетките на костния мозък, черния дроб и червата ензимът фолилполиглутамат синтетаза (FPGS) прикрепя вериги от 2 до 7 допълнителни глутаматни молекули към метотрексат, превръщайки го в метотрексат полиглутамати (MTX-PG2 чрез MTX-PG7).
4. За разлика от свободния метотрексат в кръвта, тези големи, отрицателно заредени полиглутамати НЕ МОГАТ да излязат от клетъчната мембрана и остават в капан вътре в клетките за седмици, след като нивата на серумния метотрексат са паднали до нула.
5. MTX-PGs блокира необратимо Дихидрофолат редуктазата (DHFR), Тимидилат синтазата (TS) и AICAR трансформилазата, напълно спирайки целия пурин (adenine/guanine) и пиримидин (thymidine) Синтез на ДНК.

Основно сравнение: Фолиева киселина (витамин B9) срещу фолинова киселина (левковорин) срещу глюкарпидаза (Voraxaze)¶

Клинична хронология на подостро/ежедневно предозиране с метотрексат (какво се случва ден след ден)¶

Тъй като пациентите, които случайно приемат седмично метотрексат всеки ден, се чувстват напълно нормални през първите няколко дни, разпознаването на тристепенната клинична прогресия е жизненоважно:

1. Етап 1: Фазата на тихо вътреклетъчно натрупване (дни 1 до 4 от ежедневното дозиране):
2. Пациентът се чувства добре или има само леко гадене, анорексия или отпадналост MTX-PGs се натрупват вътре в делящите се клетки.
3. Действие: Ако грешката при дозиране бъде уловена тук (>= 3 consecutive days), започвайки перорално или IV левковорин (15 mg every 6 hours) и IV хидратацията предотвратява почти цялата токсичност надолу по веригата.
4. Етап 2: Предвестната мукозна и хепаторенална фаза (дни 4 до 8):
5. Болезнен орален стоматит/мукозит: Пареща еритема, болезнени плитки язви по вътрешната страна на устните, букалната лигавица, езика и твърдото небце, което затруднява преглъщането на вода или слюнка (одинофагия).
6. Ерозия на кожната псориатична плака: При пациенти с псориазис съществуващите кожни плаки внезапно стават огненочервени, чувствителни, мехури и некротични ("метотрексатна епидермална некроза", имитираща синдрома на Stevens-Johnson / TEN), често придружени от фоточувствителен обрив при излагане на слънце.
7. Стомашно-чревни и чернодробни признаци: повръщане, спазми в корема, водниста или кървава диария (ентерит), повишаване на чернодробните трансаминази (AST/ALT) и повишаване на серумния креатинин.
8. Етап 3: Катастрофална аплазия на костен мозък и неутропеничен сепсис (дни 6 до 14+):
9. Тъй като циркулиращите бели кръвни клетки (neutrophils полуживот 6 to 8 hours) и platelets (7 to 10 days) вече не се заместват от унищожения костен мозък, Пълната кръвна картина (CBC) се срива между Ден 6 и Ден 12:
   • Тежка левкопения и агранулоцитоза (ANC < 500/mcL, често 0/mcL): Бактериите и гъбичките се преместват през разязвената лигавица на устата и червата директно в кръвния поток, причинявайки фулминантен септичен шок, пневмония и тифлит.
   • Тежка тромбоцитопения (Platelets < 20,000/mcL): Спонтанно кървене от венците, епистаксис, петехии, мелена (катраненочерни изпражнения) и вътречерепен кръвоизлив.
   • Тежка анемия: бледност, диспнея и тахикардия.
10. (Забележка: Дори отделно от предозирането, метотрексатът може да причини остър идиосинкратичен Свръхчувствителен пневмонит във всеки един момент по време на терапията, проявяващ се със суха кашлица, треска, хипоксия и двустранни шлифовани белодробни инфилтрати).

Болничен протокол стъпка по стъпка при предозиране с метотрексат¶

1. Спасително дозиране на фолинова киселина (левковорин) и "Правилото за 2-часово отделяне" от глюкарпидаза¶

1. Никога не отлагайте Leucovorin: Приложете първата доза интравенозна фолинова киселина (Leucovorin) в рамките на 1 час от представянето (тъй като стомашно-чревният оток при мукозит нарушава оралната абсорбция и чревната абсорбция на Leucovorin се насища по-горе 25 to 40 mg, винаги използвайте интравенозния път за умерена до тежка токсичност или дози > 25 mg):
2. Подостра грешка при ежедневното дозиране (асимптоматична или лека, нормална бъбречна функция, нисък серумен MTX): Левковорин 15 mg to 25 mg (или 10 to 15 mg/m2) IV (или перорално) на всеки 6 часа за най-малко 3 до 7+ дни, докато серийните CBCs потвърдят нарастващ/стабилен брой на неутрофилите и тромбоцитите за 48 часа.
3. Симптоматично хронично предозиране (мукозит, левкопения/тромбоцитопения или AKI) ИЛИ повишен серумен MTX (> 0.1 to 1.0 micromol/L): Левковорин 100 mg/m2 (или 100 mg to 150 mg) IV на всеки 3 до 6 часа (ръководен от номограмата на Bleyer при остра висока доза или продължено емпирично при хронична ежедневна токсичност до всички хематологични аномалии и язви на лигавицата отшумят, дори след серумен MTX < 0.05 micromol/L).
4. Екстремни серумни концентрации на MTX (>= 10 micromol/L на 24 часа или >= 100 micromol/L): Ескалирайте Leucovorin до 1,000 mg/m2 IV на всеки 6 часа през централната линия (наблюдаване на серумния калций, тъй като масивните дози Калциев фолинат доставят високи натоварвания с калций; вливайте бавно при <= 160 mg/minute или преминете към Levoleucovorin при 50% от рацемичната доза).
5. **Правилото за 2-часова раздяла на глюкарпидазата (Voraxaze):
6. Ако пациентът има остро бъбречно увреждане/забавен клирънс с постоянно повишен плазмен метотрексат (> 1 to 2 micromol/L) и получава интравенозна глюкарпидаза (50 Units/kg IV over 5 minutes), не забравяйте, че глюкарпидазата също разцепва левковорин, ако са в кръвния поток едновременно.
7. Правило: НЕ прилагайте Leucovorin в рамките на 2 часа ПРЕДИ или 2 часа СЛЕД инфузията с глюкарпидаза, след това възобновете високата доза IV Leucovorin 2 часа след Glucarpidase.
8. (Предупреждение за лабораторен артефакт: След прилагане на глюкарпидаза, разцепеният метаболит DAMPA реагира кръстосано със стандартен болничен имуноанализ кръвни тестове за 48 до 72 часа, което прави нивото на серумния метотрексат да изглежда фалшиво високо, освен ако не е измерено с HPLC / LC-MS/MS).

2. Агресивен поддържащ пакет: Алкализиране на урината, G-CSF и грижа за мукозит¶

• Алкализиране на урината и силна диуреза: Вливане на изотоничен натриев бикарбонат (150 mEq NaHCO3 в 1 L D5W при 150 to 250 mL/hr) за поддържане на отделяне на урина > 2 mL/kg/hr и пръчка за рН на урината >= 7.5 to 8.0; наблюдавайте и замествайте внимателно калий и магнезий.
• Гранулоцитен колониостимулиращ фактор (G-CSF/филграстим): При всеки пациент с индуцирана от метотрексат неутропения (ANC < 1,000/mcL), незабавно започнете подкожно приложение на Filgrastim (5 mcg/kg/day) за ускоряване на възстановяването на неутрофилите в костния мозък с няколко дни, намалявайки смъртността от септичен шок.
• Емпирични широкоспектърни IV антибиотици за фебрилна неутропения: Ако температурата достигне >= 38.0 C (100.4 F) или ANC < 500/mcL, вземете два комплекта хемокултури и започнете антипсевдомонална бета-лактамна терапия (цефепим, пиперацилин-тазобактам [внимавайте, ако MTX все още циркулира], или меропенем) плюс ванкомицин (ако е налице тежък орален мукозит степен 3-4 или увреждане на кожата) и противогъбично покритие.
• Подпомагане при орален мукозит и холестирамин: Осигурете води за уста с фолинова киселина (левковорин) за уста (замахване и изплюване/преглъщане), вискозен лидокаин/дифенхидрамин/антиацидни перорални изплаквания и помислете за перорален холестирамин (4 grams PO every 6 hours) или Многодозов активен въглен за свързване на метотрексат, подложен на жлъчна ентерохепатална рециркулация в червата.

Регионални номера за спешни повиквания и протоколи на агенцията¶

Често задавани въпроси¶

Защо не мога просто да взема допълнителни хапчета фолиева киселина (витамин B9), ако случайно съм приемал седмичния си метотрексат всеки ден в продължение на една седмица?¶

Фолиевата киселина без рецепта или с рецепта (птероилглутаминова киселина) е неактивен витаминен предшественик, който има нулева способност да спасява клетките по време на предозиране с метотрексат. За да работи вътре в тялото ви, фолиевата киселина трябва първо да бъде химически активирана от ензим, наречен дихидрофолат редуктаза (DHFR) - който е точният ензим, който метотрексатът е напълно блокирал и деактивирал. За да спасят костния мозък и стомашно-чревната лигавица, болниците трябва да дават фолинова киселина (наричана още левковорин или калциев фолинат), предварително активирана форма на фолиева киселина, която напълно заобикаля блокирания ензим DHFR и незабавно рестартира синтеза на ДНК.

Защо приемането на 10 mg метотрексат всеки ден в продължение на 6 дни (60 mg общо) често е фатално, докато дете, което поглъща двадесет и четири таблетки от 2,5 mg наведнъж (60 mg общо), обикновено има леки или никакви симптоми?¶

Когато някой погълне 60 mg перорален метотрексат наведнъж, фолиевият транспортер в тънките черва се насища на около 15 до 20 mg, така че повечето от допълнителните хапчета никога не се абсорбират в кръвния поток и здравите бъбреци изхвърлят абсорбираната част в рамките на 12 до 24 часа. Тъй като метотрексатът убива клетките само докато те се делят активно (синтезират ДНК в S-фаза), кратка 12-часова експозиция оставя повечето стволови клетки от костен мозък невредими. За разлика от това, приемането на 10 mg всеки ден в продължение на 6 последователни дни позволява 100% чревна абсорбция всеки ден и поддържа непрекъснати токсични нива на лекарството през всеки цикъл на клетъчно делене за цяла седмица, като улавя метотрексат полиглутамати вътре в клетките и унищожава целия костен мозък и чревната лигавица.

Ако болничният кръвен тест покаже, че моето „серумно ниво на метотрексат“ е нула или неоткриваемо, след като съм приемал всеки ден метотрексат в продължение на една седмица, означава ли това, че съм в безопасност?¶

Не - това е един от най-опасните капани в спешната медицина. Стандартният болничен кръвен тест измерва само свободния метотрексат, плаващ в течната плазма на кръвта, а граничните стойности на номограмата, отпечатани върху лабораторните доклади, се прилагат САМО за единични 24-часови интравенозни инфузии на рак с висока доза. Когато някой приема ниска доза перорален метотрексат всеки ден в продължение на няколко дни, метотрексатът навлиза в клетките на костния мозък и червата и има допълнителни глутаматни опашки, прикрепени към него (образувайки метотрексат полиглутамати), които го заключват в клетките в продължение на седмици, докато нивото на кръвната плазма пада под границата на откриване на лабораторията. Пациентите с хронични ежедневни грешки при метотрексат трябва да получат пълно спасително лечение с интравенозен левковорин въз основа на тяхната история на дозиране, рани в устата и кръвна картина - дори ако серумното им ниво на метотрексат е нула.

Защо болезнените рани в устата (стоматит) се считат за спешен червен флаг при някой, който приема метотрексат?¶

Епителните клетки, облицоващи вътрешността на бузите, устните, венците и гърлото, се разделят и се подменят на всеки 3 до 5 дни - по-бързо от почти всяка друга тъкан в тялото. Когато метотрексатът достигне токсични вътреклетъчни нива (било поради ежедневна грешка в дозирането, влошаване на бъбречната функция или лекарствено взаимодействие като Bactrim), лигавицата на устата е първата тъкан, която спира да се дели и се разпада на болезнени необработени язви (мукозит). Тези рани в устата служат като критична 24- до 72-часова аларма за ранно предупреждение, че стволовите клетки на костния мозък на пациента също са спрели да се делят и че животозастрашаващата неутропения (нула бели кръвни клетки) и тромбоцитопения са на път да ударят.

Защо антибиотикът триметоприм-сулфаметоксазол (Bactrim / Septra) е строго забранен за пациенти, приемащи метотрексат?¶

Триметоприм-сулфаметоксазол (често предписван за инфекции на пикочните пътища, бронхит и кожни инфекции) атакува пациент на метотрексат по два смъртоносни пътя едновременно: първо, триметоприм блокира абсолютно същия фолатен ензим дихидрофолат редуктаза (DHFR) като метотрексат, създавайки синергична блокада, която спира цялата ДНК на костния мозък производство; второ, и двата компонента блокират отделянето на метотрексат в урината на бъбречните тубули и премахват метотрексата от кръвните протеини, което води до повишаване на нивата на метотрексат в кръвта и тъканите до фатални нива дори при нормална доза веднъж седмично.

Свързани ръководства¶

• 5-флуороурацил (5-FU) химиотерапевтичен крем поглъщане на домашни любимци и предозиране на човешки капецитабин
• Разпознаване на сепсис и септичен шок и спешна реакция
• Остра бъбречна травма, рабдомиолиза и сортиране на тъмна урина
• Контрол на тежко кървене и хеморагичен шок
• Първа помощ при отравяне и триаж за контрол на отравянията

Източници и официални указания¶

• Институт за безопасни лекарствени практики (ISMP): Най-добри практики за целенасочена безопасност на лекарствата за болници и обществени аптеки: Предотвратяване на фатални грешки при ежедневно вместо седмично перорално дозиране на метотрексат.
• Световна здравна организация (СЗО) и Европейска агенция по лекарствата (EMA): Безопасност на лекарствата при високорискови ситуации и препоръки на PRAC за предотвратяване на сериозни и фатални грешки при дозиране с метотрексат.
• Работна група за екстракорпорални лечения при отравяне (EXTRIP) и Американски колеж по медицинска токсикология (ACMT): Насоки за клинична практика при отравяне с метотрексат: фолинова киселина (левковорин), алкализиране на урината, глюкарпидаза и хемодиализа с висок поток.
• Национална информационна служба за отрови (NPIS, Обединено кралство) и Регулаторна агенция за лекарства и здравни продукти (MHRA): TOXBASE Клинично управление на остро и хронично предозиране с метотрексат и лекарствени взаимодействия с триметоприм.
• Администрация по храните и лекарствата на Съединените щати (FDA): Информация за предписване и предупреждения за безопасност за метотрексат, левковорин калций и вораксаза (глюкарпидаза).

Това ръководство е с информационна цел и не замества професионалната медицинска оценка, консултацията за контрол на отравянията или болничните онкологични/токсикологични грижи. Тъй като грешките при ежедневното дозиране на метотрексат и лекарствените взаимодействия могат да причинят забавена, животозастрашаваща недостатъчност на костния мозък и септичен шок, ние силно препоръчваме да вземете акредитиран курс по първа помощ и CPR от Международната федерация на дружествата на Червения кръст и Червения полумесец (IFRC), вашето национално дружество на Червения кръст, бърза помощ St John или сертифициран местен доставчик.