Obrzęk języka wywołany inhibitorem ACE i dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, stany nagłe w drogach oddechowych¶

Gwałtowny, bezbolesny obrzęk warg, języka, dna jamy ustnej lub krtani bez pokrzywki i swędzenia jest zagrażającym życiu stanem zagrożenia górnych dróg oddechowych, spowodowanym akumulacją bradykininy, a nie uwalnianiem histaminy. Kiedy u pacjenta przyjmującego leki na ciśnienie krwi kończące się na „-pril” (takie jak lizynopryl, enalapryl lub ramipril) lub u pacjenta z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE) rozwija się głęboki obrzęk podśluzówkowy, standardowe leki anafilaksyjne, takie jak epinefryna, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy często nie powodują całkowitego zatrzymania obrzęku. Jeśli u Ciebie lub kogoś w Twoim pobliżu wystąpi postępujące powiększenie języka, trudności w połykaniu śliny, stłumiony głos „gorącego ziemniaka” lub wysokie dźwięki oddechu, natychmiast zadzwoń pod lokalny numer alarmowy za pośrednictwem numery alarmowe. Przejrzyj powiązane protokoły dróg oddechowych w reakcje alergiczne i anafilaksja, zapalenie nagłośni, zad i ostra niedrożność górnych dróg oddechowych, i ropień okołomigdałkowy i dławica piersiowa Ludwiga.

Zrób to teraz¶

1. Natychmiast zadzwoń pod lokalny numer alarmowy (911 w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, 112 w całej Unii Europejskiej, 999 w Wielkiej Brytanii), jeśli jakikolwiek obrzęk dotyczy języka, podniebienia miękkiego, języczka, dna jamy ustnej, szyi lub głosu. Nigdy nie jedź do szpitala z obrzękiem jamy ustnej lub gardła, ponieważ drogi oddechowe mogą zostać zamknięte w jadącym pojeździe w ciągu kilku minut.
2. ** Należy natychmiast podać przepisany lek doraźny na dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE), jeśli pacjent go nosi.** Jeśli u danej osoby stwierdzono HAE lub nabyto niedobór inhibitora C1-esterazy, pomóż jej samodzielnie wstrzyknąć podskórnie ikatybant (30 miligramów w skórę brzucha) lub podać dożylnie pochodzący z osocza lub rekombinowany inhibitor C1-esterazy (C1-INH) lub ekallantyd prawo teraz. Każde 15-minutowe opóźnienie w podaniu terapii ukierunkowanej na bradykininę może spowodować pogłębienie się obrzęku krtani.
3. Zastosuj automatyczny wstrzykiwacz epinefryny, jeśli przyczyna obrzęku jest nieznana lub jeśli występuje pokrzywka, swędzenie lub świszczący oddech. Chociaż obrzęk naczynioruchowy wywołany bradykininą nie reaguje skutecznie na epinefrynę, osoby postronne nie zawsze potrafią odróżnić anafilaksję histaminową od obrzęku naczynioruchowego bradykininy w pierwszych minutach przełomu. Podanie domięśniowo epinefryny w zewnętrzną część uda jest bezpieczne i ratuje życie, jeśli obrzęk okaże się anafilaksją alergiczną.
4. Posadź pacjenta w pozycji pionowej lub lekko pochylony do przodu w pozycji statywu. Nigdy nie zmuszaj osoby ze spuchniętym językiem lub gardłem do położenia się płasko na plecach. Grawitacja przyciąga powiększony, ciężki język do tyłu w kierunku tylnej ściany gardła, gdy leży na plecach, natychmiast blokując przepływ powietrza. Zapewnij dziecku kubek lub ręcznik, aby mogło się ślinić lub wypluć, zamiast próbować ją połknąć.
5. Należy natychmiast przerwać stosowanie wszystkich tabletek zawierających inhibitory ACE, sakubitryl-walsartan, leki przeciwcukrzycowe z gliptyną i estrogeny. Należy przynieść butelki z pigułkami przeznaczonymi dla pacjenta (zwłaszcza lizynopryl, enalapryl, ramipril, benazepril, perindopril, captopryl lub chinapryl) i przekazać je bezpośrednio ratownikom medycznym i lekarzowi na izbie przyjęć.
6. Pacjentowi nie wolno trzymać niczego do ust (NPO) i unikać dotykania lub sondowania tylnej części gardła. Nie należy podawać doustnych tabletek przeciwhistaminowych, wody ani rozgniecionych tabletek do połknięcia, gdy język lub gardło są spuchnięte, ponieważ zadławienie i aspiracja może wywołać śmiertelny skurcz krtani.
7. Natychmiast powiadom ratowników medycznych i personel zajmujący się segregacją pogotowia ratunkowego, jeśli podejrzewasz obrzęk naczynioruchowy wywołany bradykininą, wymagający przygotowania do intubacji światłowodowej we wczesnym wybudzeniu. Należy wyraźnie poinformować zespół resuscytacyjny, jeśli pacjent przyjmuje inhibitor ACE lub ma HAE, aby anestezjolodzy przygotowali elastyczny bronchoskop światłowodowy i nakładkę do chirurgicznej konikotomii, zanim język zablokuje usta.

Drzewo decyzyjne: segregacja ostrego obrzęku naczynioruchowego warg, języka i dróg oddechowych¶

flowchart TD
    Start["Ostry obrzęk warg, języka, twarzy lub gardła"] --> AirwayCheck{"Sprawdź czerwone flagi dróg oddechowych: zmiana głosu, ślinienie, stridor, duszność lub obrzęk podstawy języka/dna jamy ustnej?"}

    AirwayCheck -->|"TAK: Nieuchronna niedrożność dróg oddechowych"| CallEMS["1. Natychmiast zadzwoń pod numer 911 / 112 / 999. 2. Usiądź pacjenta prosto, pochylając się do przodu. 3. Podaj lek ratunkowy dla HAE (ikatybant / C1-INH), jeśli stwierdzono HAE lub epinefrynę, jeśli przyczyna jest nieznana."]

    AirwayCheck -->|"NIE: Tylko obrzęk przedniej wargi lub twarzy"| MediatorCheck{"Oceń mechanizm: pokrzywka, intensywny świąd lub nagły początek po jedzeniu, użądleniu lub antybiotyku?"}

    CallEMS --> HospitalPrep["Powiadomienie o segregacji szpitalnej: przygotowanie do wczesnej przytomności światłowodowej intubacji nosowo-tchawiczej + podwójna taca chirurgiczna do konikotyrotomii"]

    MediatorCheck -->|"TAK: Występuje pokrzywka i swędzenie"| HistaminePath["Obrzęk naczynioruchowy/anafilaksja zależna od histaminy (komórki tuczne): 1. Wstrzyknąć domięśniowo epinefrynę (0,3 do 0,5 mg w bok uda). 2. Podaj leki przeciwhistaminowe H1/H2 + kortykosteroidy. 3. Obserwacja oddziału ratunkowego pod kątem reakcji dwufazowej."]

    MediatorCheck -->|"NIE: Bezbolesny lub ciasny, nieswędzący obrzęk BEZ pokrzywki"| DrugHistory{"Sprawdź leki i historię osobistą/rodzinną"}

    DrugHistory -->|"Przyjmowanie lizynoprylu, enalaprylu, ramiprylu, sakubitrilu-walsartanu lub inhibitora DPP-4"| ACEIPath["INHIBITOR ACE / BRADYKININOWY obrzęk naczynioruchowy: 1. Wezwać pogotowie ratunkowe w celu monitorowania dróg oddechowych na oddziale ratunkowym. 2. Odstawić na stałe inhibitor ACE. 3. Epinefryna/steroidy nieskuteczne; w przypadku ciężkiej progresji dróg oddechowych należy rozważyć zastosowanie świeżo mrożonego osocza lub TXA."]

    DrugHistory -->|"Historia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE), wywiad rodzinny lub nawracające ataki bólu brzucha"| HAEPath["DZIEDZICZNY LUB NABYTY NIEDOBÓR C1-INH (HAE): 1. Natychmiast podać podskórnie ikatybant (30 mg) lub dożylnie inhibitor C1-esterazy. 2. Transport na oddział ratunkowy w przypadku zajęcia jamy ustnej, języka lub krtani."]

Patofizjologia: Bradykinina kontra histamina w obrzęku górnych dróg oddechowych¶

Zrozumienie, dlaczego niektóre przypadki masywnego obrzęku języka reagują na epinefrynę w ciągu kilku minut, podczas gdy w innych obrzęk utrzymuje się pomimo wielokrotnych dawek epinefryny, leków przeciwhistaminowych i steroidów, wymaga zbadania dwóch odrębnych szlaków biochemicznych kontrolujących przepuszczalność naczyń.

Szlak histaminy i komórek tucznych (alergiczny obrzęk naczynioruchowy)¶

W klasycznym alergicznym obrzęku naczynioruchowym alergen, taki jak białko orzeszków ziemnych, jad pszczeli lub penicylina, powoduje sieciowanie przeciwciał immunoglobuliny E (IgE) na komórkach tucznych i bazofilach. W ciągu kilku minut komórki te wyrzucają histaminę, leukotrieny, tryptazę i prostaglandyny do otaczającej tkanki. Histamina wiąże się z receptorami H1 i H2 w żyłkach zakapilarnych, powodując zaczerwienienie, intensywne swędzenie i wypukłe bąble (pokrzywka lub pokrzywka). Ponieważ degranulacja komórek tucznych jest zatrzymywana przez stymulację beta-2-adrenergiczną i zwężenie naczyń alfa-1, domięśniowa epinefryna szybko zatrzymuje obrzęk dróg oddechowych wywołany histaminą, podczas gdy leki przeciwhistaminowe i steroidy zapobiegają wtórnemu odbiciu.

Szlak kalikreina-kinina i bradykinina (niealergiczny obrzęk naczynioruchowy)¶

W obrzęku naczynioruchowym wywołanym bradykininą komórki tuczne i histamina odgrywają zerową rolę. Winowajcą jest bradykinina, dziewięcioaminokwasowy peptyd wazoaktywny wytwarzany przez układ kontaktowy kalikreina-kinina. Kiedy bradykinina wiąże się z receptorami bradykininy B2 na śródbłonku naczyń, powoduje uwalnianie tlenku azotu, syntezę prostacykliny i fosforylację kadheryny śródbłonka naczyniowego (VE-kadheryna). To rozrywa ścisłe połączenia między komórkami śródbłonka, powodując przedostanie się płynu osoczowego do głębokiej błony podśluzowej języka, krtani, twarzy, kończyn lub ściany jelita.

Ponieważ bradykinina nie stymuluje histaminowych włókien swędzących ani powierzchownych komórek tucznych skóry, obrzęk naczynioruchowy wywołany bradykininą powoduje zero pokrzywki i zerowego swędzenia. Skóra lub język ma blady lub normalny kolor, jest raczej napięta lub zdrewniała niż swędząca i narasta stale przez 2 do 12 godzin. Ponieważ bradykinina działa bezpośrednio na receptory śródbłonka B2, difenhydramina, metyloprednizolon i epinefryna nie mogą zamykać rozpiętych połączeń śródbłonka.

Jak inhibitory ACE powodują toksyczność bradykininy¶

Zwykle okres półtrwania bradykininy wynosi około 15 sekund, ponieważ jest szybko inaktywowany przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE, zwany także kininazą II) i aminopeptydazę P (APP), z dodatkowym rozszczepieniem przez peptydazę dipeptydylową-4 (DPP-4) i neprylizynę. - Kiedy pacjent przyjmuje inhibitor ACE (lizynopryl, enalapryl, ramipryl, benazepryl, chinapryl, peryndopryl, kaptopryl, fozynopryl lub trandolapryl), lek ten blokuje przekształcanie ACE angiotensyny I w angiotensynę II, co jednocześnie blokuje główną drogę usuwania bradykininy i substancji P w organizmie. - U 0,1 do 0,7 procent pacjentów ogółem oraz u 1,5 do 5 procent pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego (którzy częściej są nosicielami polimorfizmów genetycznych aminopeptydazy P lub neprylizyny) enzymy rezerwowe nie usuwają gromadzącej się bradykininy. - Stężenie bradykininy w tkankach jamy ustnej wzrasta od 5 do 10 razy, selektywnie atakując język, wargi, przestrzeń podjęzykową, języczek i krtań.

Jak dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) i nabyty niedobór inhibitora C1 powodują ataki¶

W dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym (HAE) pacjenci dziedziczą mutację autosomalną dominującą (lub mutację spontaniczną w 25 procentach przypadków) wpływającą na inhibitor C1-esterazy (C1-INH), inhibitor proteazy serynowej wytwarzany przez wątrobę. C1-INH jest głównym hamulcem, który hamuje aktywowany Czynnik XIIa i kalikreinę plazmową. Kiedy funkcjonalne poziomy C1-INH spadają poniżej 50 procent normy: 1. Drobny uraz fizyczny, praca dentystyczna, stres, infekcja wirusowa lub wzrost poziomu estrogenów aktywują czynnik XII w czynnik XIIa. 2. Niekontrolowany czynnik XIIa przekształca prekalikreinę w aktywną kalikreinę osoczową, która rozszczepia kininogen o dużej masie cząsteczkowej (HMWK), uwalniając ogromne ilości bradykininy. 3. Istnieją trzy typy genetyczne HAE: - HAE Typ I (85 procent): Niski poziom białka antygenowego C1-INH, niska aktywność funkcjonalna C1-INH i niski poziom dopełniacza C4. - HAE Typ II (15 procent): Normalny lub podwyższony poziom zmutowanego białka C1-INH, niska aktywność funkcjonalna C1-INH i niski C4. - HAE z prawidłowym C1-INH (rzadko): Prawidłowe C1-INH i C4, z mutacjami w Czynniku XII (F12), plazminogenie (PLG), angiopoetynie-1 (ANGPT1) lub kininogenie-1 (KNG1) silnie wywoływanym przez estrogen lub ciążę. 4. Nabyty obrzęk naczynioruchowy (AAE): Rozpoczyna się po 40. roku życia, bez wywiadu rodzinnego** i jest spowodowany zaburzeniami limfoproliferacyjnymi komórek B (chłoniak, CLL lub MGUS) lub autoprzeciwciałami zużywającymi białka dopełniacza C1-INH i C1q.

Kompleksowe porównanie: Histamina vs. inhibitor ACE vs. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy¶

Krytyczne pułapki kliniczne w obrzęku naczynioruchowym inhibitorów ACE¶

Pułapka 1: Zakładanie, że leki przyjmowane bezpiecznie przez lata nie mogą być przyczyną¶

Jednym z najniebezpieczniejszych błędnych przekonań, utrzymywanych zarówno przez pacjentów, jak i lekarzy, jest założenie, że reakcja alergiczna lub reakcja na lek występuje tylko w pierwszym tygodniu od rozpoczęcia stosowania nowej recepty. W przypadku obrzęku naczynioruchowego inhibitora ACE około 50 procent przypadków występuje w ciągu pierwszych 30 dni od rozpoczęcia stosowania lizynoprylu lub enalaprylu, pozostałe 50 procent występuje po miesiącach, latach lub nawet ponad dekadzie po bezproblemowym przyjmowaniu przez pacjenta dokładnie tej samej pigułki każdego dnia. Wtórny uraz, taki jak drobny zabieg dentystyczny, wirusowa infekcja górnych dróg oddechowych, uraz języczka w wyniku chrapania, rozpoczęcie jednoczesnego przyjmowania leków lub związany ze starzeniem spadek poziomu enzymów rezerwowych, nagle po 8 latach stabilnej terapii powoduje nagłe przekroczenie przez pacjenta progu bradykininy.

Pułapka 2: Leki synergistyczne, które zwiększają ryzyko obrzęku naczynioruchowego związanego z inhibitorami ACE¶

Niektóre kombinacje leków jednocześnie blokują wiele enzymów odpowiedzialnych za rozkład bradykininy, powodując dramatyczny wzrost zagrażającego życiu obrzęku języka i krtani: 1. Sacubitril-Valsartan (Entresto / ARNI lek na niewydolność serca): Sacubitril hamuje neprylizynę (neutralną endopeptydazę). Przyjmowanie sakubitrylu-walsartanu jednocześnie z inhibitorem ACE powoduje katastrofalną kumulację bradykininy. Wymagania kliniczne: Wymagany jest ścisły 36-godzinny okres wymywania pomiędzy ostatnią dawką dowolnego inhibitora ACE a pierwszą dawką sakubitrylu-walsartanu (i odwrotnie). Ponadto sakubitryl-walsartan jest przeciwwskazany u osób, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy związany z inhibitorami ACE. 2. Inhibitory DPP-4 („Gliptyny” na cukrzycę typu 2): Leki takie jak sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna i alogliptyna blokują dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4), główny enzym rezerwowy, który rozkłada bradykininę i substancję P w przypadku zablokowania ACE. Dodanie gliptyny pacjentowi przyjmującemu już lizynopryl lub ramipryl zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego bradykininy 3-4-krotnie. 3. Inhibitory mTOR (syrolimus i ewerolimus u pacjentów po przeszczepieniu narządu): U biorców przeszczepów przyjmujących syrolimus lub ewerolimus razem z inhibitorem ACE częstość występowania ciężkiego obrzęku naczynioruchowego języka spowodowanego upośledzoną naprawą bariery śródbłonkowej jest częsta. 4. Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (Alteplaza / Tenekteplaza w ostrym udarze): Kiedy pacjent po udarze, który przyjmuje inhibitor ACE, otrzymuje dożylną trombolizę (tPA), wytwarzanie plazminy bezpośrednio aktywuje kaskadę kalikreiny-bradykininy. U aż 5 procent pacjentów po udarze przyjmujących inhibitory ACE rozwija się ostry obrzęk naczynioruchowy jamy ustnej i języka w ciągu 30 do 120 minut od podania alteplazy dożylnie, często asymetryczny i gorszy po stronie przeciwnej do niedokrwionej półkuli mózgu. 5. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Ibuprofen, naproksen i aspiryna mogą powodować zmiany leukotrienowe w komórkach tucznych lub nasilać obrzęk będący przyczyną inhibitora ACE.

Pułapka 3: Okno odbicia po odstawieniu (do 6 tygodni)¶

Gdy u pacjenta wystąpi epizod obrzęku naczynioruchowego będącego inhibitorem ACE, nie wolno mu nigdy więcej do końca życia przyjmować żadnych leków z tej grupy inhibitorów ACE (przejście z lizynoprylu na enalapryl lub ramipril wywoła dokładnie tę samą reakcję, ponieważ jest to działanie enzymatyczne obejmujące całą klasę, a nie alergia na określoną strukturę chemiczną). Nawet po całkowitym odstawieniu inhibitora ACE, regeneracja poziomu kininazy tkankowej zajmuje tygodnie; u pacjentów występuje ryzyko nawracających, spontanicznych epizodów obrzęku warg lub języka przez do 4 do 6 tygodni po przyjęciu ostatniej pigułki. Zmiana na bloker receptora angiotensyny (ARB), taki jak losartan lub walsartan, powinna być przeprowadzona przez lekarza ostrożnie po całkowitym ustąpieniu, ponieważ w okresie przejściowym obserwuje się niewielką reaktywność krzyżową lub wyjściową częstość nawrotów obrzęku naczynioruchowego (około 2 do 8%).

Anatomiczne stadium obrzęku naczynioruchowego języka i dróg oddechowych: klasyfikacja Ishoo¶

Na oddziale ratunkowym lekarze zamiast polegać wyłącznie na pulsoksymetrii, oceniają dokładną anatomiczną lokalizację obrzęku w jamie ustnej i gardle. Pulsoksymetria (\(SpO_2\)) jest niebezpiecznie późnym wskaźnikiem niedrożności górnych dróg oddechowych: pacjent z 90% niedrożnością krtani będzie utrzymywać saturację tlenem na poziomie 98%, wściekle pracując, aby wciągnąć powietrze przez otwór w otworze, i spadnie jedynie \(SpO_2\) na sekundy przed całkowitym uduszeniem i zatrzymaniem krążenia z powodu niedotlenienia.

Zespoły ratownictwa oddechowego korzystają z Systemu oceny klinicznej Ishoo w celu określenia, kto może być obserwowany na oddziale ogólnym, a kto wymaga natychmiastowego przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM) i proaktywnej intubacji na jawie:

Dlaczego standardowa szybka intubacja (RSI) może być śmiertelna w przypadku obrzęku naczynioruchowego języka i krtani¶

W większości przypadków nagłych wymagających zastosowania rurki do oddychania lekarze medycyny ratunkowej wykonują szybką intubację sekwencyjną (RSI), podając szybko działający środek uspokajający (taki jak etomidat lub ketamina) oraz lek paraliżujący nerwowo-mięśniowy (taki jak rokuronium lub sukcynylocholina), odczekując 45 sekund do wystąpienia bezdechu i wprowadzając ostrze laryngoskopu przez usta.

W przypadku obrzęku naczynioruchowego języka lub krtani w stadium III lub IV, standardowy RSI z porażeniem nerwowo-mięśniowym jest główną przyczyną zatrzymania krążenia „nie można intubować, nie można natlenić” (CICO): 1. Utrata napięcia mięśnia gardła w wyniku paraliżu: Kiedy pacjent z ciężkim nasady języka lub obrzękiem nadgłośniowym nie śpi i siedzi prosto, aktywnie wykorzystuje wewnętrzne mięśnie szyi, szczęki i gardła, aby utrzymać otwarty mały 3-milimetrowy kanał dróg oddechowych. W chwili, gdy zaczyna działać środek paraliżujący i pacjent leży płasko, napięcie mięśniowe zanika, a ciężka podstawa języka i bagniste fałdy nagłośniowe zapadają się razem. 2. Niepowodzenie laryngoskopii Oral Direct i wideolaryngoskopii: Kiedy przedni język i podjęzykowe dno jamy ustnej są spuchnięte do dwu- lub trzykrotnie większej grubości niż normalna, tkanka staje się drzewiasta i niepodatna. W jamie ustnej nie ma miejsca na umieszczenie standardowej łyżki Macintosha lub wideolaryngoskopu, a języka nie można wcisnąć w przestrzeń podżuchwową, aby zobaczyć struny głosowe. 3. Nieprawidłowość dróg oddechowych nadgłośniowych (LMA) i wentylacji za pomocą worka-zastawki-maski: Wypychanie powietrza z góry za pomocą maski z zastawką workową powoduje wypychanie obrzękniętej nagłośni w dół, podczas gdy maska ​​krtaniowa (LMA) nie jest w stanie ominąć masywnego języka ani unieść obrzękniętych tkanek nadgłośniowych.

Złoty standard: światłowodowa intubacja nosowo-tchawicza z wybudzeniem w „podwójnej konfiguracji”¶

Gdy konieczne jest zabezpieczenie dróg oddechowych w przypadku ciężkiego obrzęku naczynioruchowego spowodowanego inhibitorem ACE lub HAE: - Trzymaj pacjenta siedzącego w pozycji wyprostowanej i oddychającego spontanicznie. - Przygotuj „podwójną konfigurację”: Przed dotknięciem nosa lub gardła za pomocą lunety lekarz lub chirurg zaznacza pisakiem chirurgicznym błonę pierścienno-tarczycową na szyi, oczyszcza skórę chlorheksydyną, wstrzykuje miejscowo lidokainę przez membranę i otwiera zestaw chirurgiczny do konikotomii z rurką skalpela obok łóżka. - Umiejscowić miejscowo przewód nosowy i krtań: Środek zwężający naczynia krwionośne (oksymetazolina) i atomizowany środek znieczulający miejscowo (4% lidokaina) nakłada się na wyraźniejsze nozdrza i gardło, aby zapobiec odruchowi krtani i skurczowi krtani. - Intubacja nosowo-tchawicza za pomocą giętkiej światłowodowej intubacji: Przeprowadzenie cienkiego, giętkiego bronchoskopu światłowodowego wyposażonego we wzmocnioną rurkę dotchawiczą (średnica wewnętrzna od 6,0\text{ do }7,0\text{ mm}$) przez nos (droga nosowo-tchawicza) całkowicie omija spuchnięty przedni język i dno jamy ustnej, kierując wzrokowo przez struny głosowe przed podaniem jakiegokolwiek leku uspokajającego lub paraliżującego.

Ukierunkowana farmakoterapia doraźna: jak zatrzymać obrzęk bradykininy¶

1. Terapia ratunkowa pierwszego rzutu w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) i nabytego niedoboru C1-INH¶

Międzynarodowe wytyczne WAO/EAACI (Światowej Organizacji Alergii/Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej) nakazują, aby każdy pacjent z HAE przez cały czas nosił przy sobie co najmniej dwie dawki ukierunkowanego leku doraźnego na żądanie i otrzymał leczenie przy najwcześniejszych objawach jakiegokolwiek napadu w obrębie jamy ustnej, twarzy, krtani lub ciężkiego napadu jamy brzusznej:

• Ikatybant (Firazyr): Syntetyczny, selektywny antagonista receptora bradykininy B2, który bezpośrednio blokuje wiązanie bradykininy ze śródbłonkowymi receptorami B2. Podawany w postaci pojedynczego 30-miligramowego (3\(\text{ml}\)) wstrzyknięcia podskórnego w skórę brzucha (dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała od 10\text{ do }30\text{ mg}$). Pacjenci i członkowie ich rodzin są przeszkoleni w zakresie wstrzykiwania tego leku w domu przed przybyciem karetki. W razie potrzeby dawkę powtarzaną można podać po 6 godzinach (maksymalnie 3 dawki w ciągu 24 godzin). Zatrzymuje postęp obrzęku w ciągu 15 do 30 minut.
• Koncentrat inhibitora C1-esterazy pochodzącego z osocza (Berinert, Cinryze): Bezpośrednio zastępuje brakujące ludzkie białko C1-INH, wyłączając czynnik XIIa i kalikreinę osocza. Podawane dożylnie w dawce zależnej od masy ciała wynoszącej 20\(\text{jednostek międzynarodowych na kilogram}\) (20\(\text{jm/kg}\)) przez 5 do 10 minut.
• Rekombinowany ludzki inhibitor C1-esterazy (Ruconest): Podawany dożylnie w dawce 50 \(\text{jm/kg}\) (do 4200\(\text{jm}\)); przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną alergią na króliki.
• Ekallantyd (Kalbitor): Selektywny inhibitor kalikreiny osoczowej zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych; podawany w postaci 30 miligramów w trzech wstrzyknięciach podskórnych o wartości 1 \(\text{ml}\) (10\text{ mg}$) przez klinicystę wyposażonego w narzędzia umożliwiające zarządzanie ryzykiem anafilaksji wynoszącym 3-4%.

2. Opcje awaryjne drugiej linii, gdy C1-INH lub ikatybant są niedostępne¶

W szpitalach wiejskich lub w przypadku opornego na leczenie obrzęku naczynioruchowego z inhibitorem ACE, gdzie nie ma w magazynie ukierunkowanych leków biologicznych HAE, lekarze medycyny ratunkowej stosują dwa powszechnie dostępne leki: - Kwas traneksamowy (TXA, 1000 \(\text{ mg}\) IV w ciągu 10 minut): Blokuje konwersję plazminogenu do plazminy, spowalniając dalszą syntezę czynnika XII i kalikreiny-bradykininy. - Świeżo mrożone osocze (FFP, 2 jednostki [\(10\text{ do }15\text{ ml/kg}\)] IV): Osocze dawcy zawiera naturalny funkcjonalny inhibitor C1-esterazy i aktywne enzymy kininazy II (ACE) i aminopeptydazy P, które natychmiast rozpoczynają rozszczepianie nagromadzonej bradykininy w obrzęku naczynioruchowym inhibitora ACE. (W HAE FFP stosuje się tylko wtedy, gdy C1-INH i ikatybant są niedostępne).

Rozpoznawanie dziedzicznych napadów obrzęku naczynioruchowego jamy brzusznej (zapobieganie niepotrzebnej operacji)¶

Podczas gdy obrzęk naczynioruchowy będący inhibitorem ACE rzadko powoduje izolowany obrzęk jelit, Napady dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) dotyczą przewodu żołądkowo-jelitowego u ponad 80 procent pacjentów. - Obrzęk podśluzówkowy ściany jelita blokuje światło jelita i powoduje wyciek litrów płynu do jamy otrzewnej (ostre wodobrzusze), powodując ból kolkowy 10/10, nieustanne wymioty, wzdęcia, wodnistą biegunkę i wstrząs hipowolemiczny. - Pułapka chirurgiczna: Ponieważ pacjent ma wrażliwy brzuch i podwyższoną liczbę białych krwinek (w wyniku hemokoncentracji) oraz zero widocznego obrzęku twarzy podczas tego ataku, nawet jedna trzecia niezdiagnozowanych pacjentów z HAE przechodzi niepotrzebną laparotomię zwiadowczą lub wycięcie wyrostka robaczkowego. - Jak różnicować: W przeciwieństwie do bakteryjnego zapalenia otrzewnej (patrz zapalenie wyrostka robaczkowego i zapalenie otrzewnej), napad HAE w jamie brzusznej zazwyczaj nie przebiega z wysoką gorączką, wykazuje symetryczne, segmentowe pogrubienie ściany jelita („wygląd „skumulowanej monety”) z wodobrzuszem w TK i ustępuje w ciągu 30 do 90 minut po podaniu ikatybantu podskórnego lub dożylnego C1-INH.

Czynniki wywołujące ataki HAE i profilaktyka przedzabiegowa¶

Pacjenci z HAE lub nabytym niedoborem inhibitora C1 muszą przygotować się na znane mechaniczne i hormonalne czynniki wyzwalające, które aktywują czynnik XII: 1. Ekstrakcje zębów, chirurgia jamy ustnej i intubacja (najwyższe ryzyko): Bez leczenia wstępnego u 20 do 40 procent pacjentów z HAE rozwija się zagrażający życiu obrzęk krtani w ciągu 4 do 48 godzin po ekstrakcji zęba. Pacjenci muszą otrzymać krótkoterminową profilaktykę (1000\text{ do 2000\text{jm}$ lub 20\text{jm/kg}$ dożylnego koncentratu C1-INH pochodzącego z osocza) na 1 do 6 godzin przed jakimkolwiek zabiegiem stomatologicznym, zabiegiem chirurgicznym jamy ustnej, endoskopią lub intubacją i przechowywać dawkę ratunkową przy łóżku przez 48 godzin. 2. Leki estrogenowe: Złożone doustne środki antykoncepcyjne i zastępcze hormony estrogenowe podwyższają poziom czynnika XII i wywołują ataki; preferowane są opcje zawierające wyłącznie progestagen lub niehormonalne. 3. Inhibitory ACE: Bezwzględnie przeciwwskazane u wszystkich pacjentów z HAE.

Regionalne numery alarmowe i protokoły agencyjne¶

Wzywając pomocy w przypadku ostrego obrzęku języka, warg lub gardła, wyraźnie zaznacz, że pacjent ma ostry obrzęk naczynioruchowy górnych dróg oddechowych:

• Stany Zjednoczone i Kanada: Wybierz numer 911, aby wezwać karetkę pogotowia ratunkowego z zakresu zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych (ALS). Zgodnie z protokołami FDA, AAAAI i US HAEA należy zabrać do ambulansu zapasy ikatybantu, Berinert, Cinryze lub Ruconest, aby ratownicy medyczni lub lekarze pogotowia ratunkowego mogli natychmiast podać pacjentowi własny lek.
• Wielka Brytania: Wybierz numer 999 (lub 112). Zgodnie z wytycznymi NHS, Resuscitation Council UK i BSACI załogi karetek pogotowia podają przetrzymywany przez pacjenta C1-INH lub ikatybant i powiadamiają oddział ratunkowy przyjmujący za pomocą wezwania „Pogotowie w drogach oddechowych”, wzywającego anestezjologa i laryngologa na wezwanie.
• Unia Europejska: Wybierz 112. Wytyczne WAO i EAACI zalecają noszenie wielojęzycznej europejskiej karty ratunkowej HAE zawierającej szczegółowe informacje na temat dawkowania C1-INH (20\(\text{j.m./kg}\) IV) i ikatybantu (30\(\text{mg}\) SC).
• Australia i Nowa Zelandia: Wybierz numer 000 w Australii lub 111 w Nowej Zelandii i postępuj zgodnie z planami działania ASCIA w przypadku obrzęku naczynioruchowego.
• Indie i region Azji i Pacyfiku: Wybierz numer 112 w Indiach, 119 w Japonii i Korei Południowej lub 995 w Singapurze. W przypadku braku zapasów C1-INH lub ikatybantu należy poinformować lekarza pogotowia ratunkowego o dożylnym podaniu kwasu traneksamowego (\(1\text{ g}\) IV) i świeżo mrożonego osocza (\(2\text{jednostki}\) IV)** protokołów ratunkowych.

Zobacz numery alarmowe dla wszystkich międzynarodowych numerów wysyłkowych.

Często zadawane pytania¶

Dlaczego lizynopryl lub ramipril może nagle spowodować obrzęk języka, gdy biorę je bezpiecznie przez pięć lat?¶

Obrzęk naczynioruchowy inhibitora ACE nie jest klasyczną alergią immunologiczną; jest to biochemiczny efekt uboczny spowodowany blokowaniem enzymu ACE rozkładającego bradykininę. Można przyjmować lizynopryl, enalapryl lub ramipril przez lata, podczas gdy enzymy rezerwowe ledwo nadążają za klirensem bradykininy, aż do drobnego drugiego wyzwalacza, takiego jak wirusowe przeziębienie, praca dentystyczna, uraz chrapania lub dodanie leku na cukrzycę lub lek przeciwzapalny, przytłacza te enzymy rezerwowe i powoduje ostry obrzęk języka.

Czy nadal powinienem używać EpiPena, jeśli komuś puchnie język i nie jestem pewien, czy jest to alergia, czy inhibitor ACE?¶

Tak, jeśli przyczyna obrzęku języka lub gardła jest nieznana lub może być alergiczna, należy wstrzyknąć domięśniowo epinefrynę w zewnętrzną część uda natychmiast po zadzwonieniu pod numer 911, 112 lub 999. Chociaż epinefryna nie zatrzymuje obrzęku czystej bradykininy spowodowanego inhibitorem ACE lub dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, ratuje życie, jeśli obrzęk jest anafilaksją komórek tucznych i nadal należy natychmiast przewieźć pacjenta na pogotowie.

Czy mogę przejść z lizynoprylu na inny inhibitor ACE, taki jak enalapryl lub ramipryl, po obrzęku warg lub języka?¶

Nie, nigdy więcej nie wolno Ci zażywać żadnych leków z grupy inhibitorów ACE. Ponieważ wszystkie leki kończące się na „-pril” blokują dokładnie ten sam enzym (kininazę II / ACE), przejście z lizynoprylu na enalapryl lub ramipril niesie ze sobą wysokie ryzyko wywołania śmiertelnego ataku krtani; lekarz musi przepisać pacjenta na inną grupę leków, np. bloker kanału wapniowego, lub dokładnie ocenić lek blokujący receptor angiotensyny (ARB).

Jak lekarze przeprowadzają badanie pod kątem dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, jeśli warga, język lub żołądek puchną bez pokrzywki?¶

Immunolog zleca trzy specyficzne badania krwi: **poziom C4 dopełniacza** (najlepszy test przesiewowy, niski u ponad 95 procent pacjentów z HAE typu I i II), **poziom białka antygenowego inhibitora C1-esterazy (C1-INH)** i **poziom aktywności funkcjonalnej inhibitora C1-esterazy (C1-INH)** (plus **poziom C1q** w celu sprawdzenia nabytego obrzęku naczynioruchowego u osób starszych). Rutynowe nakłucie skóry alergicznej lub panele IgE nie są w stanie wykryć HAE.

Dlaczego wiele ataków obrzęku języka po zastosowaniu inhibitorów ACE rozpoczyna się w środku nocy lub wczesnym rankiem?¶

Leżenie na płasko zwiększa żylne ciśnienie hydrostatyczne w głowie i szyi, podczas gdy nocny niski poziom kortyzolu między północą a 4:00 rano oraz subtelny uraz podniebienia miękkiego i języka w wyniku wibracji w wyniku chrapania przyspieszają miejscowy wyciek bradykininy do luźnej błony podśluzowej jamy ustnej.

Jaki jest czas powrotu do zdrowia po dotarciu do szpitala napadu obrzęku języka wywołanego inhibitorem ACE lub HAE?¶

Bez ukierunkowanych leków ratunkowych zawierających bradykininę obrzęk spowodowany inhibitorem ACE lub HAE nasila się od 12 do 24 godzin i ustępuje po 48 do 72 godzinach, dlatego zaintubowani pacjenci zwykle pozostają pod respiratorem na OIOM-ie przez 2 do 4 dni do czasu, aż test szczelności mankietu potwierdzi obkurczenie krtani. W przypadku wczesnego podania podskórnego ikatybantu lub dożylnego C1-INH, postęp choroby zatrzymuje się w ciągu 30 minut, a obrzęk ustępuje w ciągu 4 do 12 godzin.

Powiązane przewodniki¶

• Reakcje alergiczne i anafilaksja
• Zapalenie nagłośni, zad, stridor i ostra niedrożność górnych dróg oddechowych
• Ropień okołomigdałkowy, dławica piersiowa Ludwiga i infekcje głębokiej szyi
• Pierwsza pomoc w przypadku zadławienia i niedrożności dróg oddechowych

Źródła i oficjalne wytyczne¶

• Światowa Organizacja Alergii (WAO) i Europejska Akademia Alergii i Immunologii Klinicznej (EAACI): Międzynarodowe wytyczne WAO/EAACI dotyczące postępowania w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (Maurer i wsp., Allergy 2022; ustanowienie ikatybantu na żądanie, C1-INH pochodzącego z osocza/rekombinowanego oraz standardów profilaktyki przedzabiegowej).
• Amerykańska Akademia Medycyny Ratunkowej (AAEM) i American College of Emergency Physicians (ACEP, Stany Zjednoczone): Oświadczenie o praktyce klinicznej i zgodne wytyczne dotyczące oceny i leczenia obrzęku naczynioruchowego zależnego od bradykininy i wywołanego inhibitorem ACE na oddziale ratunkowym (stopień zaawansowania Ishoo, nieskuteczność leków przeciwhistaminowych/steroidów i protokoły intubacji światłowodowej).
• Komisja Doradcza Medyczna Stowarzyszenia Dziedzicznego Obrzęku Naczynioruchowego Stanów Zjednoczonych (US HAEA): Wytyczne na rok 2020 dotyczące postępowania w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (Busse i wsp., Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice).
• American Heart Association (AHA) i American Stroke Association (ASA, Stany Zjednoczone): Wytyczne dotyczące wczesnego leczenia pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu (postępowanie w ostrym obrzęku naczynioruchowym jamy ustnej i języka wywołanym przez dożylną alteplazę/tenekteplazę u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE).
• Brytyjskie Towarzystwo Alergologii i Immunologii Klinicznej (BSACI, Wielka Brytania) i Rada Resuscytacji Wielkiej Brytanii: Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku niedoboru inhibitora C1 i ostrego obrzęku naczynioruchowego górnych dróg oddechowych.