Gonfiore della lingua da ACE-inibitori ed emergenze delle vie aeree con angioedema ereditario¶

Un gonfiore rapido e indolore delle labbra, della lingua, del pavimento della bocca o della laringe senza orticaria o prurito è un'emergenza pericolosa per la vita delle vie aeree superiori causata dall'accumulo di bradichinina piuttosto che dal rilascio di istamina. Quando un paziente che assume un farmaco per la pressione sanguigna che termina con "-pril" (come lisinopril, enalapril o ramipril) o un paziente con angioedema ereditario (HAE) sviluppa un edema sottomucoso profondo, i farmaci anafilattici standard come l'adrenalina, gli antistaminici e i corticosteroidi spesso non riescono completamente ad arrestare il gonfiore. Se tu o qualcuno vicino a te sviluppate un progressivo ingrossamento della lingua, difficoltà a deglutire la saliva, una voce soffocata da "patata bollente" o suoni respiratori acuti, chiamate immediatamente il numero di emergenza locale tramite numeri di emergenza. Rivedere i protocolli relativi alle vie aeree in reazioni allergiche e anafilassi, epiglottite, groppa e ostruzione acuta delle vie aeree superiori, e ascesso peritonsillare e angina di Ludwig.

Fallo adesso¶

1. Chiama immediatamente il numero di emergenza locale (911 negli Stati Uniti e in Canada, 112 nell'Unione Europea, 999 nel Regno Unito) se qualsiasi gonfiore colpisce la lingua, il palato molle, l'ugola, il pavimento della bocca, il collo o la voce. Non guidare mai in ospedale se hai gonfiore alla bocca o alla gola, perché le vie aeree possono chiudersi all'interno di un veicolo in movimento in pochi minuti.
2. Somministrare immediatamente un farmaco di soccorso prescritto per l'angioedema ereditario (HAE) se il paziente ne è portatore. Se la persona ha conosciuto HAE o ha acquisito un deficit di inibitore della C1-esterasi, aiutala ad autoiniettarsi l'icatibant sottocutaneo (30 mg nella pelle addominale) o a infondere per via endovenosa inibitore della C1-esterasi ricombinante o derivato dal plasma (C1-INH) o ecallantide adesso. Ogni ritardo di 15 minuti nella somministrazione della terapia mirata alla bradichinina consente lo sviluppo di un edema laringeo più profondo.
3. Utilizzare un autoiniettore di epinefrina se la causa del gonfiore è sconosciuta o se sono presenti orticaria, prurito o respiro sibilante. Anche se l'angioedema mediato dalla bradichinina non risponde in modo affidabile all'adrenalina, gli astanti non sempre riescono a distinguere l'anafilassi da istamina dall'angioedema da bradichinina nei primi minuti di una crisi. La somministrazione di adrenalina intramuscolare nella parte esterna della metà della coscia è sicura e salvavita se il gonfiore risulta essere un'anafilassi allergica.
4. Fare sedere il paziente in posizione eretta o inclinarlo leggermente in avanti nella posizione del treppiede. Non forzare mai qualcuno con la lingua o la gola gonfia a sdraiarsi sulla schiena. La gravità spinge all'indietro una lingua allargata e pesante contro la parete faringea posteriore quando si è supini, bloccando istantaneamente il flusso d'aria. Fornisci una tazza o un asciugamano in modo che possano sbavare o sputare la saliva invece di cercare di ingoiarla.
5. Interrompere immediatamente tutte le pillole per la pressione sanguigna ACE-inibitori, sacubitril-valsartan, farmaci per il diabete gliptina e farmaci per gli estrogeni. Portare i flaconi di pillole esatti del paziente (in particolare lisinopril, enalapril, ramipril, benazepril, perindopril, captopril o quinapril) da consegnare direttamente ai paramedici e al medico del pronto soccorso.
6. Non tenere il paziente completamente per bocca (NPO) ed evitare di toccare o sondare la parte posteriore della gola. Non somministrare compresse di antistaminico orale, acqua o pillole frantumate da ingoiare quando la lingua o la faringe sono gonfie, poiché il soffocamento e l'aspirazione possono scatenare un laringospasmo fatale.
7. Allertare immediatamente i paramedici e il personale di triage di emergenza se si sospetta un angioedema mediato da bradichinina che richieda una preparazione tempestiva all'intubazione a fibre ottiche. Informare esplicitamente il team di rianimazione se il paziente assume un ACE inibitore o è affetto da HAE in modo che gli anestesisti preparino un broncoscopio a fibre ottiche flessibile e un vassoio per cricotirotomia chirurgica prima che la lingua blocchi la bocca.

Albero decisionale: triage dell’angioedema acuto delle labbra, della lingua e delle vie aeree¶

flowchart TD
    Start["Gonfiore acuto di labbra, lingua, viso o gola"] --> AirwayCheck{"Controllare le vie aeree Segnali rossi: cambiamento della voce, sbavatura, stridore, respiro corto o gonfiore della base della lingua/pavimento della bocca?"}

    AirwayCheck -->|"SÌ: ostruzione imminente delle vie aeree"| CallEMS["1. Chiama immediatamente il 911/112/999. 2. Far sedere il paziente con la posizione eretta e piegato in avanti. 3. Somministrare il farmaco di salvataggio per l'HAE (icatibant/C1-INH) se l'HAE è noto o l'adrenalina se la causa è sconosciuta."]

    AirwayCheck -->|"NO: solo gonfiore del labbro anteriore o del viso"| MediatorCheck{"Meccanismo di valutazione: orticaria (orticaria), prurito intenso o insorgenza improvvisa dopo cibo, puntura o antibiotico?"}

    CallEMS --> HospitalPrep["Triage ospedaliero di allerta: preparazione dell'intubazione nasotracheale a fibre ottiche al risveglio precoce + vassoio per cricotirotomia chirurgica a doppia configurazione"]

    MediatorCheck -->|"SÌ: orticaria e prurito presenti"| HistaminePath["ANGIOEDEMA/ANAFILASSI MEDIATO DALL'ISTAMINA (MASTCELLARI): 1. Iniettare adrenalina IM (da 0,3 a 0,5 mg nella parte laterale della coscia). 2. Somministrare antistaminici H1/H2 + corticosteroidi. 3. Osservazione del Pronto Soccorso per reazione bifasica."]

    MediatorCheck -->|"NO: gonfiore indolore o teso, non pruriginoso, SENZA orticaria"| DrugHistory{"Controlla i farmaci e la storia personale/familiare"}

    DrugHistory -->|"Assunzione di lisinopril, enalapril, ramipril, sacubitril-valsartan o inibitore della DPP-4"| ACEIPath["ACE-INIBITORI/ANGIOEDEMA BRADYKININ: 1. Chiamare il pronto soccorso per il monitoraggio delle vie aeree. 2. Interrompere definitivamente l'ACE inibitore. 3. Epinefrina/steroidi inefficaci; considerare il plasma fresco congelato o il TXA in caso di grave progressione delle vie aeree."]

    DrugHistory -->|"Storia di angioedema ereditario (HAE), storia familiare o attacchi di dolore addominale ricorrenti"| HAEPath["CARENZA DI C1-INH EREDITARIA O ACQUISITA (HAE): 1. Somministrare immediatamente icatibant (30 mg) per via sottocutanea o l'inibitore della C1-esterasi per via endovenosa. 2. Trasporto al pronto soccorso in caso di coinvolgimento orale, linguale o laringeo."]

Fisiopatologia: bradichinina contro istamina nel gonfiore delle vie aeree superiori¶

Capire perché alcuni casi di massiccio gonfiore della lingua rispondono in pochi minuti all'adrenalina mentre altri continuano a gonfiarsi nonostante dosi ripetute di adrenalina, antistaminici e steroidi richiede l'esame delle due distinte vie biochimiche che controllano la permeabilità vascolare.

La via dell’istamina e dei mastociti (angioedema allergico)¶

Nell'angioedema allergico classico, un allergene come la proteina di arachidi, il veleno d'api o la penicillina reticola gli anticorpi immunoglobuline E (IgE) sui mastociti e sui basofili. In pochi minuti, queste cellule scaricano istamina, leucotrieni, triptasi e prostaglandine nel tessuto circostante. L'istamina si lega ai recettori H1 e H2 sulle venule post-capillari, provocando arrossamento, prurito intenso e ponfi in rilievo (orticaria o orticaria). Poiché la degranulazione dei mastociti viene arrestata dalla stimolazione beta-2 adrenergica e dalla vasocostrizione alfa-1, l'epinefrina intramuscolare arresta rapidamente l'edema delle vie aeree mediato dall'istamina, mentre gli antistaminici e gli steroidi prevengono il rimbalzo secondario.

La via della callicreina-chinina e della bradichinina (angioedema non allergico)¶

Nell'angioedema mediato dalla bradichinina, i mastociti e l'istamina non svolgono alcun ruolo. Il colpevole è la bradichinina, un peptide vasoattivo di nove aminoacidi generato dal sistema di contatto callicreina-chinina. Quando la bradichinina si lega ai recettori B2 della bradichinina sull'endotelio vascolare, innesca il rilascio di ossido nitrico, la sintesi della prostaciclina e la fosforilazione della caderina endoteliale vascolare (VE-caderina). Ciò apre le giunzioni strette tra le cellule endoteliali, provocando il versamento del fluido plasmatico nella sottomucosa profonda della lingua, della laringe, del viso, delle estremità o della parete intestinale.

Poiché la bradichinina non stimola le fibre pruriginose dell'istamina o i mastociti superficiali del derma, l'angioedema mediato dalla bradichinina produce zero orticaria e zero prurito. La pelle o la lingua appaiono pallide o di colore normale, risultano tese o legnose anziché pruriginose e si sviluppano costantemente nell'arco di 2-12 ore. Poiché la bradichinina agisce direttamente sui recettori endoteliali B2, la difenidramina, il metilprednisolone e l'adrenalina non possono chiudere le giunzioni endoteliali aperte.

Come gli ACE inibitori causano la tossicità della bradichinina¶

Normalmente, la bradichinina ha un'emivita di circa 15 secondi perché viene rapidamente inattivata dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chiamato anche chininasi II) e dall'amminopeptidasi P (APP), con scissione di riserva da parte della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e della neprilisina. - Quando un paziente assume un ACE inibitore (lisinopril, enalapril, ramipril, benazepril, quinapril, perindopril, captopril, fosinopril o trandolapril), il farmaco impedisce all'ACE di convertire l'angiotensina I in angiotensina II, disabilitando contemporaneamente la via primaria di smaltimento della bradichinina e della sostanza P da parte dell'organismo. - Nello 0,1-0,7% dei pazienti in totale, e nell'1,5-5% dei pazienti neri e di origine africana (che più frequentemente sono portatori di polimorfismi genetici nell'aminopeptidasi P o nella neprilisina), gli enzimi di riserva non riescono a eliminare l'accumulo di bradichinina. - I livelli di bradichinina raggiungono un picco da 5 a 10 volte nei tessuti orali, colpendo selettivamente la lingua, le labbra, lo spazio sublinguale, l’ugola e la laringe.

Come l'angioedema ereditario (HAE) e il deficit acquisito di C1-inibitore causano gli attacchi¶

Nell'angioedema ereditario (HAE), i pazienti ereditano una mutazione autosomica dominante (o una mutazione spontanea nel 25% dei casi) che colpisce l'inibitore della C1-esterasi (C1-INH), un inibitore della serina proteasi prodotto dal fegato. C1-INH è il freno primario che inibisce il Fattore XIIa e la callicreina plasmatica attivati. Quando i livelli funzionali di C1-INH scendono al di sotto del 50% del normale: 1. Traumi fisici minori, lavori dentistici, stress, infezioni virali o picchi di estrogeni attivano il Fattore XII nel Fattore XIIa. 2. Il fattore XIIa non controllato converte la precallicreina in callicreina plasmatica attiva, che scinde il chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) per rilasciare massicci picchi di bradichinina. 3. Esistono tre tipi genetici di HAE: - HAE di tipo I (85%): Basso livello di proteina antigenica C1-INH, bassa attività funzionale C1-INH e basso complemento C4. - HAE di tipo II (15%): Livello di proteina C1-INH mutata normale o elevata, attività funzionale C1-INH bassa e C4 basso. - HAE con C1-INH normale (raro): C1-INH e C4 normali, con mutazioni nel fattore XII (F12), plasminogeno (PLG), angiopoietina-1 (ANGPT1) o chininogeno-1 (KNG1) fortemente innescati dagli estrogeni o dalla gravidanza. 4. Angioedema acquisito (AAE): inizia dopo i 40 anni senza nessuna storia familiare, causato da disturbi linfoproliferativi delle cellule B (linfoma, CLL o MGUS) o da autoanticorpi che consumano proteine ​​del complemento C1-INH e C1q.

Confronto completo: istamina vs ACE-inibitori vs angioedema ereditario¶

Trappole cliniche critiche nell’angioedema da ACE-inibitori¶

Trappola 1: supporre che la causa non possa essere un farmaco assunto in modo sicuro per anni¶

Uno dei malintesi più pericolosi sostenuti sia dai pazienti che dai medici è presumere che una reazione allergica o farmacologica si verifichi solo durante la prima settimana dall'inizio di una nuova prescrizione. Con l’angioedema da ACE-inibitori, mentre circa il 50% dei casi si verifica entro i primi 30 giorni dall’inizio del trattamento con lisinopril o enalapril, il restante 50% si verifica mesi, anni o anche più di un decennio dopo che il paziente ha assunto esattamente la stessa pillola ogni singolo giorno senza problemi. Un colpo secondario, come un piccolo intervento dentale, un'infezione virale delle vie respiratorie superiori, un trauma del russamento all'ugola, l'inizio di un farmaco concomitante o un calo degli enzimi di riserva correlato all'invecchiamento, portano improvvisamente il paziente oltre la soglia della bradichinina dopo 8 anni di terapia stabile.

Trappola 2: farmaci sinergici che moltiplicano il rischio di angioedema da ACE-inibitori¶

Alcune combinazioni di farmaci bloccano simultaneamente più enzimi responsabili della scomposizione della bradichinina, causando un drammatico picco di gonfiore della lingua e della laringe potenzialmente letale: 1. Sacubitril-Valsartan (farmaco Entresto/ARNI per l'insufficienza cardiaca): Sacubitril inibisce la neprilisina (endopeptidasi neutra). L’assunzione di sacubitril-valsartan contemporaneamente ad un ACE inibitore provoca un catastrofico accumulo di bradichinina. Mandato clinico: è richiesto un rigoroso periodo di washout di 36 ore tra l'ultima dose di qualsiasi ACE inibitore e la prima dose di sacubitril-valsartan (e viceversa). Inoltre, sacubitril-valsartan è controindicato in chiunque abbia una precedente storia di angioedema da ACE-inibitori. 2. Inibitori della DPP-4 ("Gliptine" per il diabete di tipo 2): Farmaci come sitagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin bloccano la dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), l'enzima di riserva primario che degrada la bradichinina e la sostanza P quando l'ACE viene bloccato. L'aggiunta di una gliptina a un paziente che già assume lisinopril o ramipril aumenta il rischio di angioedema da bradichinina da 3 a 4 volte. 3. Inibitori di mTOR (Sirolimus ed Everolimus in pazienti sottoposti a trapianto d'organo): i pazienti sottoposti a trapianto che assumono sirolimus o everolimus insieme a un ACE inibitore presentano tassi elevati di angioedema linguale grave a causa di un'alterata riparazione della barriera endoteliale. 4. Attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (Alteplase / Tenecteplase per ictus acuto): Quando un paziente con ictus che assume un ACE inibitore riceve trombolisi endovenosa (tPA), la generazione di plasmina attiva direttamente la cascata callicreina-bradichinina. Fino al 5% dei pazienti con ictus trattati con ACE inibitori sviluppa angioedema orolinguale acuto entro 30-120 minuti dalla somministrazione di alteplase per via endovenosa, spesso asimmetrico e peggiore sul lato controlaterale all'emisfero cerebrale ischemico. 5. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): Ibuprofene, naprossene e aspirina possono innescare spostamenti dei leucotrieni mastocitari o esacerbare il gonfiore sottostante dovuto agli ACE-inibitori.

Trappola 3: la finestra di rimbalzo post-interruzione (fino a 6 settimane)¶

Una volta che un paziente soffre di un episodio di angioedema da ACE-inibitori, non deve mai più assumere alcun farmaco della classe degli ACE-inibitori per il resto della sua vita (il passaggio da lisinopril a enalapril o ramipril scatenerà esattamente la stessa reazione perché è un effetto enzimatico a livello di classe, non un'allergia a una struttura chimica specifica). Anche dopo la completa interruzione dell'ACE inibitore, i livelli di chininasi tissutale impiegano settimane per rigenerarsi; i pazienti rimangono a rischio di episodi spontanei ricorrenti di gonfiore delle labbra o della lingua per fino a 4-6 settimane dopo l'ultima pillola. Il passaggio a un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) come losartan o valsartan deve essere effettuato solo con cautela da un medico dopo la completa risoluzione, poiché durante il periodo di transizione si osserva una piccola reattività crociata o un tasso di angioedema ricorrente al basale (circa dal 2 all'8%).

Stadiazione anatomica dell'angioedema della lingua e delle vie aeree: la classificazione di Ishoo¶

Nel pronto soccorso, i medici valutano l’esatta posizione anatomica del gonfiore all’interno della bocca e della gola anziché affidarsi solo alla pulsossimetria. La pulsossimetria (\(SpO_2\)) è un indicatore pericolosamente tardivo dell'ostruzione delle vie aeree superiori: un paziente con la laringe occlusa al 90% manterrà una saturazione di ossigeno del 98% lavorando furiosamente per aspirare l'aria attraverso un'apertura stenopeica e abbasserà la \(SpO_2\) solo pochi secondi prima della completa asfissia e dell'arresto cardiaco ipossico.

Le squadre di emergenza delle vie aeree utilizzano il Sistema di stadiazione clinica Ishoo per determinare chi può essere osservato in un reparto di medicina generale rispetto a chi richiede il ricovero immediato nell'Unità di Terapia Intensiva (ICU) e l'intubazione proattiva in stato di veglia:

Perché l’intubazione standard a sequenza rapida (RSI) può essere fatale nell’angioedema linguale e laringeo¶

Nella maggior parte delle emergenze mediche che richiedono un tubo di respirazione, i medici d'urgenza eseguono l'intubazione in sequenza rapida (RSI) somministrando un sedativo ad azione rapida (come etomidate o ketamina) e un farmaco paralizzante neuromuscolare (come rocuronio o succinilcolina), aspettando 45 secondi per l'apnea e inserendo una lama del laringoscopio attraverso la bocca.

Nell'angioedema della lingua o della laringe di stadio III o IV, la RSI standard con paralisi neuromuscolare è una delle principali cause di arresto cardiaco "Cannot Intubate, Cannot Oxygenate" (CICO): 1. Perdita del tono muscolare faringeo in seguito a paralisi: mentre un paziente con grave gonfiore della base della lingua o sovraglottico è sveglio e seduto in posizione eretta, utilizza attivamente i muscoli intrinseci del collo, della mascella e della faringe per mantenere aperto un minuscolo canale delle vie aeree di 3 millimetri. Nel momento in cui un agente paralizzante fa effetto e il paziente viene disteso, il tono muscolare svanisce e la pesante base della lingua e le pieghe ariepiglottiche paludose collassano insieme. 2. Insuccesso della laringoscopia orale diretta e video: quando la lingua anteriore e il pavimento sublinguale della bocca sono gonfi fino a raggiungere uno spessore due o tre volte superiore al normale, il tessuto diventa legnoso e non conforme. Non c'è spazio fisico all'interno della bocca per inserire un Macintosh standard o una lama per videolaringoscopio e la lingua non può essere compressa nello spazio sottomandibolare per vedere le corde vocali. 3. Insuccesso della ventilazione delle vie aeree sopraglottiche (LMA) e della maschera con pallone con valvola: La spinta dell'aria dall'alto con una maschera con pallone con valvola spinge l'epiglottide gonfia verso il basso, mentre una maschera laringea (LMA) non può bypassare una lingua voluminosa o sollevare i tessuti sopraglottici gonfi.

Il gold standard: intubazione nasotracheale a fibre ottiche da sveglio con un "doppio setup"¶

Quando è necessario proteggere le vie aeree in caso di angioedema grave con ACE-inibitori o HAE: - Tenere il paziente seduto con la posizione eretta e respirare spontaneamente. - Preparare un "doppio setup": Prima di toccare il naso o la gola con un endoscopio, un medico o un chirurgo segna la membrana cricotiroidea sul collo con una penna chirurgica, pulisce la pelle con clorexidina, inietta lidocaina locale sulla membrana e apre un kit chirurgico per cricotiroidotomia con bisturi e tubo accanto al letto. - Topicalizzare il passaggio nasale e la laringe: un vasocostrittore (ossimetazolina) e un anestetico locale atomizzato (lidocaina al 4%) vengono applicati alla narice e alla faringe più chiare per prevenire conati di vomito o laringospasmo. - Intubazione nasotracheale a fibre ottiche flessibili da sveglio: Il passaggio di un broncoscopio a fibre ottiche sottile e flessibile caricato con un tubo endotracheale rinforzato (da $ 6,0\text{ a }7,0\text{ mm}$ di diametro interno) attraverso il naso (percorso nasotracheale) bypassa completamente la lingua anteriore gonfia e il pavimento della bocca, guidando visivamente attraverso le corde vocali prima della somministrazione di qualsiasi farmaco sedativo o paralitico.

Farmacoterapia mirata d'emergenza: come fermare il gonfiore della bradichinina¶

1. Terapia di salvataggio di prima linea per l'angioedema ereditario (HAE) e il deficit acquisito di C1-INH¶

Le linee guida internazionali WAO/EAACI (Organizzazione mondiale delle allergie/Accademia europea di allergia e immunologia clinica) impongono che ogni paziente con HAE porti sempre con sé almeno due dosi di un farmaco di salvataggio mirato su richiesta e riceva il trattamento ai primi segni di qualsiasi attacco orale, facciale, laringeo o addominale grave:

• Icatibant (Firazyr): un antagonista sintetico selettivo del recettore B2 della bradichinina che impedisce direttamente alla bradichinina di legarsi ai recettori B2 endoteliali. Somministrato come una singola iniezione sottocutanea da 30 milligrammi (\(3\text{ mL}\)) nella pelle addominale (il dosaggio pediatrico varia da \(10\text{ a }30\text{ mg}\) in base al peso). I pazienti e i familiari vengono addestrati a iniettarlo a casa prima dell'arrivo dell'ambulanza. Se necessario, è possibile somministrare una dose ripetuta dopo 6 ore (massimo 3 dosi in 24 ore). Arresta la progressione del gonfiore entro 15-30 minuti.
• Concentrato di inibitore della C1-esterasi derivato dal plasma (Berinert, Cinryze): Sostituisce direttamente la proteina C1-INH umana mancante, disattivando il fattore XIIa e la callicreina plasmatica. Somministrato per via endovenosa a una dose basata sul peso di \(20\text{Unità internazionali per chilogrammo}\) (\(20\text{UI/kg}\)) nell'arco di 5-10 minuti.
• Inibitore umano ricombinante della C1-esterasi (Ruconest): Somministrato per via endovenosa a $ 50\text{ UI/kg}$ (fino a $ 4.200\text{ UI}$); controindicato nei pazienti con nota allergia al coniglio.
• Ecallantide (Kalbitor): un inibitore selettivo della callicreina plasmatica approvato negli Stati Uniti per pazienti di età pari o superiore a 12 anni; somministrato in 30 milligrammi tramite tre iniezioni sottocutanee da $ 1\text{ mL}$ ($ 10\text{ mg}$) da un medico attrezzato per gestire il rischio di anafilassi del 3-4%.

2. Opzioni di emergenza di seconda linea quando C1-INH o Icatibant non sono disponibili¶

Negli ospedali rurali o negli angioedemi ACE-inibitori refrattari in cui non sono immagazzinati prodotti biologici mirati per l'HAE, i medici di emergenza utilizzano due agenti ampiamente disponibili: - Acido Tranexamico (TXA, \(1.000\text{ mg}\) IV in 10 minuti): Blocca la conversione del plasminogeno in plasmina, rallentando ulteriormente la sintesi del Fattore XII e della callicreina-bradichinina. - Plasma fresco congelato (FFP, 2 unità [\(10\text{ a }15\text{ mL/kg}\)] IV): Il plasma del donatore contiene un inibitore C1-esterasi naturale e funzionale e gli enzimi attivi kininasi II (ACE) e aminopeptidasi P che iniziano immediatamente a scindere la bradichinina accumulata nell'angioedema ACE-inibitore. (Nell'HAE, il FFP viene utilizzato solo se C1-INH e icatibant non sono disponibili).

Riconoscere gli attacchi addominali di angioedema ereditario (prevenzione di interventi chirurgici non necessari)¶

Mentre l'angioedema ACE-inibitore provoca raramente edema intestinale isolato, gli attacchi di angioedema ereditario (HAE) colpiscono il tratto gastrointestinale in oltre l'80% dei pazienti. - Il gonfiore della parete sottomucosa dell'intestino ostruisce il lume intestinale e perde litri di liquido nella cavità peritoneale (ascite acuta), causando dolore di tipo colico 10/10, vomito persistente, distensione, diarrea acquosa e shock ipovolemico. - La trappola chirurgica: poiché il paziente ha un addome dolente e un aumento dei globuli bianchi (dovuto all'emoconcentrazione) con zero gonfiore facciale visibile durante l'attacco, fino a un terzo dei pazienti con HAE non diagnosticato viene sottoposto a laparotomie o appendicectomie esplorative non necessarie. - Come differenziarlo: A differenza della peritonite batterica (vedi appendicite e peritonite), un attacco addominale di HAE in genere è privo di febbre alta, mostra un ispessimento simmetrico e segmentale della parete intestinale (aspetto "a moneta impilata") con ascite alla TC e si risolve entro 30-90 minuti con icatibant sottocutaneo o C1-INH per via endovenosa.

Fattori scatenanti degli attacchi di HAE e profilassi pre-procedura¶

I pazienti con HAE o deficit acquisito di C1-inibitore devono prepararsi ai fattori meccanici e ormonali noti che attivano il Fattore XII: 1. Estrazioni dentali, chirurgia orale e intubazione (rischio più elevato): senza pretrattamento, dal 20 al 40% dei pazienti affetti da HAE sviluppa un edema laringeo potenzialmente letale entro 4-48 ore dall'estrazione di un dente. I pazienti devono ricevere una profilassi a breve termine (da $ 1.000\text{ a }2.000\text{ UI}$ o $ 20\text{ UI/kg}$ di concentrato endovenoso di C1-INH derivato dal plasma) da 1 a 6 ore prima di qualsiasi procedura odontoiatrica, chirurgia orale, endoscopia o intubazione e tenere una dose di salvataggio al capezzale del letto per 48 ore. 2. Farmaci a base di estrogeni: i contraccettivi orali combinati e la terapia sostitutiva con ormoni estrogeni aumentano il fattore XII e scatenano attacchi; sono preferite le opzioni solo progestiniche o non ormonali. 3. ACE inibitori: rigorosamente controindicati in tutti i pazienti con HAE.

Numeri di emergenza regionali e protocolli d'agenzia¶

Quando si richiede aiuto in caso di gonfiore acuto della lingua, delle labbra o della gola, indicare chiaramente che il paziente presenta un angioedema acuto delle vie aeree superiori:

• Stati Uniti e Canada: componi il numero 911 per un'ambulanza paramedica del supporto vitale avanzato (ALS). Secondo i protocolli FDA, AAAAI e US HAEA, portare a casa scorte di icatibant, Berinert, Cinryze o Ruconest nell'ambulanza in modo che i paramedici o i medici di emergenza possano somministrare immediatamente il farmaco al paziente.
• Regno Unito: componi 999 (o 112). Secondo le linee guida NHS, Resuscitation Council UK e BSACI, gli equipaggi delle ambulanze somministrano C1-INH o icatibant trattenuto dal paziente e allertano il pronto soccorso ricevente con una chiamata "Airway Standby" per un anestesista di guardia e un chirurgo ORL.
• Unione Europea: comporre 112. Le linee guida WAO e EAACI raccomandano di portare con sé una tessera europea di emergenza HAE multilingue che dettaglia il dosaggio di C1-INH basato sul peso (\(20\text{IU/kg}\) IV) e icatibant (\(30\text{mg}\) SC).
• Australia e Nuova Zelanda: componi 000 in Australia o 111 in Nuova Zelanda e segui i piani d'azione ASCIA per l'angioedema.
• India e Asia-Pacifico: componi 112 in India, 119 in Giappone e Corea del Sud o 995 a Singapore. Laddove C1-INH o icatibant non siano disponibili, informare il medico di emergenza sui protocolli di salvataggio di acido tranexamico per via endovenosa (\(1\text{ g}\) IV) e plasma fresco congelato (\(2\text{ unità}\) IV).

Vedi numeri di emergenza per tutti i numeri di spedizione internazionali.

Domande frequenti¶

Perché il lisinopril o il ramipril possono causare improvvisamente gonfiore alla lingua dopo averli assunti con sicurezza per cinque anni?¶

L’angioedema da ACE-inibitori non è una classica allergia immunitaria; è un effetto collaterale biochimico causato dal blocco dell'enzima ACE che degrada la bradichinina. Puoi prendere lisinopril, enalapril o ramipril per anni mentre gli enzimi di riserva riescono a malapena a tenere il passo con l'eliminazione della bradichinina, fino a quando un secondo fattore scatenante come un raffreddore virale, un intervento dentale, un trauma del russamento o l'aggiunta di un diabete o di un farmaco antinfiammatorio travolge quegli enzimi di riserva e causa un gonfiore acuto della lingua.

Dovrei comunque usare un EpiPen se la lingua di qualcuno si gonfia e non sono sicuro che si tratti di un'allergia o di un ACE inibitore?¶

Sì, se la causa del gonfiore della lingua o della gola è sconosciuta o potrebbe essere allergica, iniettare adrenalina per via intramuscolare nella parte esterna della metà della coscia immediatamente dopo aver chiamato il 911, 112 o 999. Sebbene l'adrenalina non arresti il ​​gonfiore della bradichinina pura dovuto a un ACE inibitore o all'angioedema ereditario, è salvavita se il gonfiore è un'anafilassi dei mastociti e devi comunque trasportare immediatamente al pronto soccorso.

Posso passare dal lisinopril a un altro ACE inibitore come l'enalapril o il ramipril dopo aver avuto gonfiore alle labbra o alla lingua?¶

No, non devi mai più assumere farmaci della classe degli ACE-inibitori. Poiché tutti i farmaci che terminano con "-pril" bloccano esattamente lo stesso enzima (chininasi II/ACE), il passaggio da lisinopril a enalapril o ramipril comporta un alto rischio di scatenare un attacco laringeo fatale; il medico deve passare a una classe di farmaci diversa, come un bloccante dei canali del calcio, o valutare attentamente un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB).

In che modo i medici eseguono l'esame per l'angioedema ereditario se il labbro, la lingua o lo stomaco continuano a gonfiarsi senza orticaria?¶

Un immunologo prescrive tre esami del sangue specifici: un **livello C4 complementare** (il miglior test di screening, basso in oltre il 95% dei pazienti con HAE di tipo I e II), un **livello di proteina antigenica dell'inibitore della C1-esterasi (C1-INH)** e un **livello di attività funzionale dell'inibitore della C1-esterasi (C1-INH)** (più un **livello C1q** per verificare la presenza di angioedema acquisito negli anziani). La puntura cutanea di routine per l'allergia o i pannelli IgE non sono in grado di rilevare l'HAE.

Perché molti attacchi di gonfiore della lingua dovuti agli ACE-inibitori iniziano nel cuore della notte o al mattino presto?¶

La posizione distesa aumenta la pressione idrostatica venosa nella testa e nel collo, mentre i livelli notturni di cortisolo si abbassano tra mezzanotte e le 4:00 e sottili traumi vibrazionali al palato molle e alla lingua dovuti al russamento accelerano la perdita locale di liquido di bradichinina nella sottomucosa orale sciolta.

Qual è la tempistica di recupero una volta che un ACE-inibitore o un attacco di gonfiore della lingua di HAE raggiunge l'ospedale?¶

Senza farmaci di salvataggio mirati a base di bradichinina, il gonfiore degli ACE-inibitori o dell'HAE peggiora per 12-24 ore e richiede dalle 48 alle 72 ore per risolversi, quindi i pazienti intubati di solito rimangono attaccati a un ventilatore in terapia intensiva per 2-4 giorni fino a quando un test di tenuta della cuffia conferma che la laringe si è ridotta. Quando icatibant per via sottocutanea o C1-INH per via endovenosa vengono somministrati precocemente, la progressione si arresta entro 30 minuti e il gonfiore si risolve entro 4-12 ore.

Guide correlate¶

• Reazioni allergiche e anafilassi
• Epiglottite, groppa, stridore e ostruzione acuta delle vie aeree superiori
• Ascesso peritonsillare, angina di Ludwig e infezioni profonde del collo
• Primo soccorso per soffocamento e ostruzione delle vie aeree

Fonti e indicazioni ufficiali¶

• Organizzazione mondiale delle allergie (WAO) e Accademia europea di allergia e immunologia clinica (EAACI): Le linee guida internazionali WAO/EAACI per la gestione dell'angioedema ereditario (Maurer et al., Allergy 2022; che stabilisce gli standard di icatibant on-demand, C1-INH plasma-derivato/ricombinante e di profilassi pre-procedurale).
• American Academy of Emergency Medicine (AAEM) e American College of Emergency Physicians (ACEP, Stati Uniti): Dichiarazione di pratica clinica e linee guida di consenso sulla valutazione e la gestione dell'angioedema mediato dalla bradichinina e indotto da ACE-inibitori nel pronto soccorso (stadiazione Ishoo, inutilità di antistaminici/steroidi e protocolli di intubazione a fibre ottiche da sveglio).
• Comitato consultivo medico della United States Hereditary Angioedema Association (US HAEA): Linee guida 2020 per la gestione dell'angioedema ereditario (Busse et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice).
• American Heart Association (AHA) e American Stroke Association (ASA, Stati Uniti): Linee guida per la gestione precoce dei pazienti con ictus ischemico acuto (gestione dell'angioedema acuto da bradichinina orolinguale innescato da alteplase/tenecteplase per via endovenosa in pazienti trattati con ACE inibitori).
• British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI, Regno Unito) e Resuscitation Council UK: Linee guida per la gestione del deficit di C1-inibitore e dell'angioedema acuto delle vie aeree superiori.