Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС/синдром Ашерсона): шторм мультиорганного микрососудистого тромбоза в течение одной недели и тройная терапия с плазмаферезом¶

Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS, также одноименно известный как Asherson's Syndrome в честь доктора Рональда Ашерсона, который впервые описал его в 1992 году) является наиболее молниеносным и опасным для жизни вариантом антифосфолипидного синдрома (APS), поражает менее 1 percent больных АФС (with nearly 50 percent of cases occurring as the very first clinical presentation in a patient who never knew they had APS). В то время как классический АФС обычно вызывает образование единичного венозного или артериального тромба в крупных сосудах (such as a single deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or stroke) или привычное невынашивание беременности, CAPS представляет собой взрывной «тромботический шторм», усиленный комплементом (Thrombotic Microangiopathy [TMA] + синдром системной воспалительной реакции [SIRS]), которая одновременно закупоривает мелкие микрососуды трех и более систем органов менее чем за 7 дней, чаще всего почек (73%: злокачественная гипертензия, протеинурия и острая почечная недостаточность), легкие (60%: ОРДС, легочная эмболия и диффузное альвеолярное кровоизлияние), мозг (56%: инсульт, судороги, тромбоз церебральных вен и энцефалопатия), сердце (50%: микроинфаркт миокарда и вегетации клапана Либмана-Сакса), кожа (47%: кистевидное ливедо, болезненная пальцевая ишемия и некроз кожи) и надпочечники (bilateral adrenal hemorrhage/infarction causing refractory hypotensive shock). Потому что КАФС управляется по механизму "двух ударов", при котором ранее существовавшие высокие титры антифосфолипидных антител (Lupus Anticoagulant [LA], Anti-Cardiolipin [aCL] IgG/IgMи Anti-Beta-2-Glycoprotein-I [aB2GPI] IgG/IgM) воспламеняются острым триггером «Второго удара» (bacterial or viral infection in 49%, surgical procedures or trauma in 17%, abrupt withdrawal or subtherapeutic INR of Warfarin, malignancy, pregnancy/puerperium, or oral contraceptive estrogen), отсрочка лечения влечет за собой 80 to 90 percent уровень смертности, тогда как немедленное начало в отделении интенсивной терапии CAPS «Тройной терапии» снижает смертность вдвое. Если у пациента с известной волчанкой (SLE), антифосфолипидный синдром или необъяснимая тромбоцитопения развиваются внезапные полиорганные симптомы (shortness of breath, confusion, chest or flank pain, mottled purple skin, or dark/absent urine), позвоните местному номера экстренных служб немедленно. Также ознакомьтесь с нашими сопутствующими руководствами по надпочечниковый криз и болезнь Аддисона: экстренная инъекция, судороги эклампсии, синдром HELLP и послеродовая преэклампсияи сепсис и септический шок.

Приоритетом вашего отделения неотложной помощи и отделения интенсивной терапии является начать полную эмпирическую «тройную терапию CAPS» одновременно при первых клинических подозрениях на мультиорганный микрососудистый тромбоз (WITHOUT waiting days for confirmatory antiphospholipid antibody titers or tissue biopsy): (1) Терапевтический внутривенный нефракционированный гепарин (UFH) (not only to halt fibrin clot propagation, but because heparin directly inhibits complement activation [C3/C5 convertase]), (2) Высокие дозы внутривенных кортикостероидов (Methylprednisolone 500 to 1,000 mg/day IV for 3 days, followed by 1 to 2 mg/kg/day) (to extinguish the NF-kappa-B endothelial cytokine storm) и (3) Немедленный ежедневный терапевтический плазмообмен (Plasmapheresis / TPE обмен от 1,0 до 1,5 объемов плазмы на свежезамороженную плазму/альбумин) И/ИЛИ высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (IVIG, 0.4 g/kg/day IV for 5 days) при лечении основного инфекционного триггера антибиотиками широкого спектра действия и применении ингибитора терминального комплемента анти-C5. Eculizumab (Soliris) или анти-CD20 Rituximab для рефрактерных случаев.

Сделай это сейчас¶

1. Позвоните по местному номеру службы экстренной помощи или вызовите немедленную помощь в отделении интенсивной терапии/гематологии/ревматологии, если у пациента одновременно развивается тромбоз или острая органная дисфункция. >= 2 to 3 органов в течение недели. Наберите 911 в США и Канаде, 999 в Соединенном Королевстве, 112 по всему Европейскому Союзу, 000 в Австралии или обратитесь к нашему каталогу номера экстренных служб. Помните об этом46 to 50 percent пациентов с КАФС НЕ имели предшествующего диагноза АФС или волчанки (SLE) перед походом в отделение неотложной помощи.
2. Немедленно начните первый этап тройной терапии CAPS: терапевтический внутривенный нефракционированный гепарин (UFH) (Even in the Presence of Moderate Thrombocytopenia or Diffuse Alveolar Hemorrhage).
3. Нефракционированный гепарин является обязательным краеугольным камнем выживания при КАПС (reducing mortality from > 75% to about 30% в Международном регистре CAPS) как посредством антитромбин-опосредованной антикоагуляции, так и прямого ингибирования классических и альтернативных путей комплемента.
4. Жемчужина критического лабораторного мониторинга (The Lupus Anticoagulant aPTT Trap): Потому что в крови пациента волчаночный антикоагулянт (LA) антитела искусственно продлевают базовый уровень фосфолипид-зависимой aPTT (often to 60 to 100+ seconds до начала введения гепарина), мониторинг внутривенного введения нефракционированного гепарина с помощью стандартного aPTT обманом заставит вас значительно занижать дозу гепарина. Всегда контролируйте в/в нефракционированный гепарин при КАПС, используя хромогенный Anti-Factor Xa (Anti-Xa) анализ (target 0.3 to 0.7 IU/mL), НИКОГДА не стандарт aPTT.
5. Немедленно начните второй этап тройной терапии CAPS: пульсовое внутривенное введение метилпреднизолона (500 to 1,000 mg IV Once Daily for 3 Consecutive Days, а затем 1 to 2 mg/kg/day IV). Никогда не назначайте кортикостероиды только без антикоагулянтов при КАПС, но наряду с внутривенным гепарином и плазмаферезом высокие дозы внутривенного метилпреднизолона подавляют анти-бета-2-гликопротеин-I (aB2GPI) активация эндотелия NF-kappa-B и Tissue Factor выражение и одновременно охватывает острое двустороннее кровоизлияние в надпочечники/инфаркт (which complicates 13% to 26% of CAPS cases).
6. Начните третий этап тройной терапии CAPS в течение нескольких часов: ежедневный терапевтический плазмообмен (Plasmapheresis / TPE) И/ИЛИ высокие дозы внутривенного иммуноглобулина (IVIG).
7. Терапевтический плазмообмен (TPE, первая линия, особенно при шистоцитах/микроангиопатической гемолитической анемии [MAHA] или почечная недостаточность): Обмен 1.0 to 1.5 plasma volumes ежедневно в течение как минимум 3-5 дней, используя свежезамороженную плазму (FFP) (или 50:50 ФФП + 5% альбумин) для механического удаления патогенных aB2GPI и aCL аутоантитела, цитокины (IL-1, IL-6, TNF-alpha) и дополняют фрагменты, пополняя при этом природные антикоагулянты (Antithrombin, Protein C, Protein S, and ADAMTS13).
8. Высокая доза IVIG (0.4 g/kg/day IV for 5 days или 1.0 g/kg/day for 2 days): Вводить либо отдельно (если установка катетера для афереза или ТПЭ задерживается), либо сразу после каждого ежедневного сеанса плазмообмена (never infuse IVIG right *before* a TPE session, or the apheresis machine will wash your expensive IVIG straight into the waste bag).
9. Выслеживайте и агрессивно лечите провоцирующий триггер «второго удара» (Infection in 49% of Cases). Возьмите STAT-посев периферической и линейной крови, посев мочи и вирусные панели и немедленно начните эмпирическое внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия при подозрении на лихорадку или источник инфекции. Никогда резко не прекращайте прием антикоагулянтов перед операцией у пациентов с известным трижды положительным АФС (always bridge closely with IV UFH or therapeutic LMWH).
10. Развертывание терминального подавления комплемента (IV Eculizumab 900 mg Еженедельно) или Rituximab Ранняя стадия рефрактерной CAPS или выраженной ТМА (Schistocytes + Severe Thrombocytopenia + Renal Failure). Экспериментальные и клинические данные доказывают, что тяжелая КАПС вызвана неконтролируемым развитием терминального комплекса комплемента (C5b-9 мембраноатакующий комплекс) отложение на эндотелиальных клетках (often with underlying complement regulatory gene mutations). Введение Экулизумаба внутривенно (Soliris) останавливает внутрисосудистый гемолиз, тромбоцитопению и микрососудистый тромбоз почек в течение 48-72 часов, когда стандартной тройной терапии недостаточно.

Схема принятия решений: подозрение на катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS/синдром Ашерсона) и тройная терапия в отделении интенсивной терапии¶

flowchart TD
    Patient["У пациента наблюдается быстро прогрессирующая мультиорганная дисфункция (>= 3 органа в течение <7 дней):<br/>- Почки: острое повреждение почек, злокачественная гипертензия, протеинурия<br/>- Легочные: ОРДС/диффузное альвеолярное кровоизлияние/ПЭ<br/>- ЦНС: энцефалопатия, инсульт, судороги, сердечно-сосудистая недостаточность<br/>- Сердечная система: повышенный уровень тропонина, микротромбы миокарда<br/>- Кожа: кистевидное ливедо, пальцевая гангрена, некроз кожи<br/>- Надпочечники: боль в боках/брюшной области + рефрактерная гипотензия"] --> StatWorkup["Прикроватная и лабораторная сортировка STAT (НЕ откладывайте лечение при наличии антител):<br/>1. Периферический мазок (шистоциты), ЛДГ, гаптоглобин, тромбоциты, коагулянты, фибриноген<br/>2. Возьмите волчаночный антикоагулянт (dRVVT/aPTT), антикардиолипиновые IgG/IgM и анти-бета-2-гликопротеин-I IgG/IgM (ПЕРЕД плазмообменом)<br/>3. Наберите случайный уровень кортизола и АКТГ (проверьте наличие двустороннего кровоизлияния в надпочечники) + активность ADAMTS13 (исключите TTP)"]

    StatWorkup --> TripleTherapy["ЗАПУСК ЭМПИРИЧЕСКОЙ «ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ CAPS» НЕМЕДЛЕННО В ОИТ"]

    TripleTherapy --> Pillar1["НАПРАВЛЕНИЕ 1: Терапевтическое внутривенное введение нефракционированного гепарина (НФГ)<br/>- Строго контролировать уровень хромогенного АНТИ-ФАКТОРА Xa (целевой уровень от 0,3 до 0,7 МЕ/мл)<br/>- НИКОГДА не контролировать стандартное АЧТВ (ложно продлеваемое волчаночным антикоагулянтом)"]

    TripleTherapy --> Pillar2["НАПРАВЛЕНИЕ 2: Высокие дозы внутривенных кортикостероидов<br/>- Метилпреднизолон внутривенно от 500 до 1000 мг ежедневно в течение 3 дней, затем от 1 до 2 мг/кг/день<br/>- Блокирует эндотелиальный шторм NF-каппа-B и лечит надпочечниковый кризис"]

    TripleTherapy --> Pillar3["НАПРАВЛЕНИЕ 3: Ежедневный терапевтический плазмообмен (TPE) +/- высокие дозы ВВИГ<br/>- Замены от 1,0 до 1,5 объемов плазмы ежедневно x 5+ дней с использованием свежезамороженной плазмы (СЗП)<br/>- Введение IVIG (0,4 г/кг/день x 5 дней) ПОСЛЕ каждого сеанса TPE (никогда непосредственно перед TPE)"]

    Pillar1 --> TriggerAndRefractory{"Лечите триггер «второго удара» (эмпирические антибиотики широкого спектра действия при наличии инфекции) и оценивайте ответ в течение 24-48 часов."}
    Pillar2 --> TriggerAndRefractory
    Pillar3 --> TriggerAndRefractory

    TriggerAndRefractory -->|"Рефрактерная тромбоцитопения, продолжающиеся MAHA шистоциты или ухудшение органной недостаточности"| AddEculizumab["ESCALATE IMMEDIATELY:<br/>1. IV Eculizumab (Anti-C5 Complement Inhibitor: 900 mg IV Weekly x 4, Then 1,200 mg) [Give Meningococcal Vaccine + Ciprofloxacin/Penicillin Prophylaxis]<br/>2. IV Rituximab (375 mg/m2 Weekly x 4) to Deplete B-Cell Autoantibody Production"]

Часть 1: «Двухударная» патофизиология синдрома Ашерсона и международные диагностические критерии¶

1. Почему тихие антифосфолипидные антитела внезапно превращаются в семидневный мультиорганный шторм¶

Многие люди годами ходят с циркулирующими "тройными" антифосфолипидными антителами (Lupus Anticoagulant + Anti-Cardiolipin + Anti-Beta-2-Glycoprotein-I) без образования тромба ("The First Hit"). Почему? Потому что в нормальных условиях покоя эндотелиальные клетки сосудов скрывают отрицательно заряженные мембранные фосфолипиды на своих внутренних листках и циркулируют бета-2-гликопротеин-I.B2GPI) плавает в закрытой кольцевой конформации, которая скрывает его антигенсвязывающий домен (Domain I).

• Триггер «Второе попадание» (Infection, Surgery, Trauma, Pregnancy, or Warfarin Withdrawal):
• При инфекции (Gram-negative sepsis, respiratory virus, urinary tract infection), травма хирургической ткани или акушерское осложнение повреждают или активируют эндотелиальные клетки сосудов, отрицательно заряженный фосфатидилсерин выбрасывается на внешнюю поверхность клеток.
• В обращении B2GPI связывается с поврежденным эндотелием и разворачивается в открытую конформацию J-образного рыболовного крючка, обнажая Домен I.
• Патогенный анти-бета-2-гликопротеин-I (aB2GPI) Димеры IgG перекрестно сшивают открытые B2GPI молекулы на эндотелиальных клетках, тромбоцитах и моноцитах через Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и Аннексин А2, активирующий NF-kappa-B и p38 MAPK.
• Петля дополнительного усиления (C3a / C5a / C5b-9): Связанный aB2GPI иммунные комплексы вызывают массовую активацию классического и альтернативного путей комплемента, генерируя анафилатоксиныC3a и C5a (which recruit neutrophils to extrude prothrombotic NETs) и пробивая C5b-9 Комплекс Membrane Attack Complex проникает в микрососудистые эндотелиальные клетки почек, легких, головного мозга, сердца и надпочечников.

2. Официальные критерии предварительной классификации катастрофических АФС (Asherson et al. International Consensus)¶

Клиницисты классифицируют пациента как имеющего определенный CAPS (all 4 criteria) или Вероятно CAPS (3 of 4 criteria) на основе: 1. Критерий 1 (>= 3 Organs, Systems, or Tissues): Клинические признаки поражения трех и более органов, систем и/или тканей (renal, pulmonary, cerebral, cardiac, cutaneous, hepatic, gastrointestinal/mesenteric, splenic, or adrenal). 2. Критерий 2 (<= 7 Days): Развитие клинических проявлений одновременно или менее чем через неделю. 3. Критерий 3 (Histopathologic Microthrombosis): Подтверждение гистопатологией окклюзии мелких сосудов (thrombotic microangiopathy) хотя бы в одном органе или ткани (typically via skin punch biopsy of livedo/necrotic lesions or renal biopsy once stabilized). 4. Критерий 4 (Laboratory Antiphospholipid Antibodies): Наличие волчаночного антикоагулянта (LA), Антикардиолипин (aCL IgG/IgM в среднем и высоком титре > 40 GPL/MPL или > 99th percentile) и/или Анти-бета-2-гликопротеин-I (aB2GPI IgG/IgM).

• Когда диагностировать «Вероятный КАПС» и немедленно начать лечение у постели больного: Поскольку выполнение биопсии почки у тяжелобольного пациента в отделении интенсивной терапии с тромбоцитопенией, получающего антикоагулянты, опасно, а ожидание 12 недель для повторного подтверждения антител во время острого криза невозможно, Международный консенсус определяет Вероятный КАПС всякий раз, когда:
• Задействованы только 2 органа (with Criteria 2, 3, and 4 met), ИЛИ
• Соблюдаются все 4 критерия, за исключением отсутствует гистопатологическое подтверждение биопсии (because the patient is too unstable/anticoagulated to biopsy), ИЛИ
• 3 organs развитие тромбоза в течение 1-4 недель, несмотря на антикоагулянтную терапию.
• Клиническое правило: Лечите Вероятный КАФС так же, как и Определенный КАФС, с немедленным применением полной Тройной терапии.

Часть 2: Параллельная дифференциальная диагностика тромботических микроангиопатий в отделениях интенсивной терапии (CAPS vs. TTP vs. HUS/aHUS vs. HIT vs. Sepsis DIC)¶

Когда у пациента в отделении интенсивной терапии развивается быстрое падение тромбоцитов, повышение уровня креатинина, неврологическая спутанность сознания и гемолитическая анемия с шистоцитами (helmet cells) в мазке крови, отличая КАПС от Тромботической тромбоцитопенической пурпуры (TTP), Гемолитико-уремический синдром, опосредованный комплементом (aHUS), ГИТ и Септический ДВС имеет решающее значение:

Часть 3. Подробное описание 6 неотложных состояний органов при КАПС (включая двустороннее кровоизлияние в надпочечники и диффузное альвеолярное кровоизлияние)¶

При ведении пациента с CAPS в отделении интенсивной терапии врачи должны активно проверять и лечить шесть характерных кризов органов, которые определяют выживаемость:

========================================================================
   THE 6 SIGNATURE MULTI-ORGAN THROMBOTIC CRISES OF CAPS (ASHERSON'S)
========================================================================

  1. RENAL TMA (73%):               2. PULMONARY CRISIS (60%):
     Renal interlobular/glomerular     ARDS, Pulmonary Embolism, AND
     capillary microthrombi ->         Capillaritis DIFFUSE ALVEOLAR
     Malignant HTN + Oliguric AKI.     HEMORRHAGE (DAH: Hemoptysis +
                                       Falling Hb + Ground-Glass CT).
  3. CEREBRAL / CNS (56%):             * CRITICAL PEARL: Even with DAH,
     Microvascular Encephalopathy,       continue carefully titrated IV
     Seizures, Ischemic Stroke, &        Heparin + Pulse Steroids + TPE.
     Cerebral Venous Sinus Clots.
                                    4. CARDIAC MICRO-INFARCTION (50%):
  5. CUTANEOUS ISCHEMIA (47%):         Intramyocardial microthrombi
     Branching Livedo Racemosa,        (cardiogenic shock with clean
     Splinter Hemorrhages, Digital     epicardial coronaries) + Sterile
     Cyanosis/Gangrene, Skin Ulcers.   Libman-Sacks Mitral/Aortic Valves.

  6. BILATERAL ADRENAL HEMORRHAGE / INFARCTION (13% to 26% - OFTEN MISSED.):
     * Why the Adrenal Glands? Each adrenal gland is fed by 3 arteries
       (50-60 arterioles) but drained by ONLY A SINGLE CENTRAL ADRENAL VEIN.
     * Thrombosis of that single central adrenal vein causes hemorrhagic
       venous infarction of both adrenal cortices -> Sudden Flank/Abdominal
       Pain, Hyponatremia, Hyperkalemia, & Catecholamine-Resistant Shock.
     * Lifesaving Fix: Immediate Stress-Dose IV Hydrocortisone (100 mg IV
       bolus, then 50 mg IV q6h) or Pulse IV Methylprednisolone.
========================================================================

1. Анатомическое узкое место надпочечниковой вены (Why CAPS Causes Acute Addisonian Adrenal Crisis)¶

Почему двустороннее кровоизлияние/инфаркт надпочечников является классическим осложнением как КАПС, так и ГИТ? - Каждый надпочечник человека имеет богатое артериальное кровоснабжение (superior, middle, and inferior suprarenal arteries branching into 50+ capillary plexus vessels), но вся венозная кровь должна выходить через единственную центральную надпочечниковую вену (creating a vascular "water-hammer" bottleneck rich in platelet-activating catecholamines). - Когда микротромбы CAPS закупоривают единственную центральную надпочечниковую вену с двух сторон, венозное давление внутри коры надпочечников резко возрастает, вплоть до разрыва желез и внутреннего кровотечения (геморрагический инфаркт типа Уотерхауза-Фридериксена). - Клинические тревожные сигналы: Если у пациента с АФС/КАФС развиваются новые двусторонние боли в боках, спине или эпигастрии, необъяснимая лихорадка, падение уровня натрия в сыворотке крови (hyponatremia), повышение калия (hyperkalemia) и гипотонии, рефрактерной к норэпинефрину, необходимо немедленно провести КТ брюшной полости (which shows enlarged, hyperdense edematous adrenal glands), возьмите случайный тест STAT на кортизол и АКТГ и немедленно введите 100 mg Внутривенное болюсное введение гидрокортизона с последующим 50 mg в/в каждые 6 часов (or make sure the patient is already receiving Pulse IV Methylprednisolone).

2. Легочный парадокс: лечение диффузного альвеолярного кровоизлияния (DAH) Внутри протромботического шторма¶

До 60 percent пациентов с CAPS развивается острая дыхательная недостаточность в результате ОРДС, легочной тромбоэмболии или нетромботического легочного капиллярита, вызывающего диффузное альвеолярное кровоизлияние (DAH: кровохарканье, диффузные двусторонние альвеолярные инфильтраты на КТ грудной клетки и 1.5 to 3.0 g/dL ночное падение гемоглобина). - Как заболевание свертываемости крови может вызвать легочное кровотечение? При CAPS aB2GPI антитела и C5a вызвать иммунный комплекс легочный капиллярит (neutrophilic inflammation that necroses the alveolar capillary wall) в сочетании с легочным венулярным микротромбозом, который повышает гидростатическое противодавление в капиллярах до тех пор, пока эритроциты не начнут выливаться в воздушные мешочки. - Как управлять DAH в CAPS: 1. Немедленно усилить иммуносупрессию с помощью Pulse IV Метилпреднизолона (1,000 mg/day IV x 3 days) + Ежедневный терапевтический плазмообмен (TPE) + Циклофосфамид внутривенно или Ритуксимаб. 2. Тщательно сбалансируйте антикоагуляцию: Если альвеолярное кровотечение опасно для жизни, а количество тромбоцитов/фибриногена критически низкое, ненадолго задержите в/в нефракционированный гепарин на несколько часов во время введения пульсовых стероидов и плазмообмена, но возобновите в/в низкие дозы/титрованного нефракционированного гепарина, как только стабилизируется активное кровохарканье, поскольку отмена гепарина в течение нескольких дней при CAPS позволяет микрососудистому тромбозу разрушить мозг, сердце и почки.

Часть 4. Пошаговое проведение тройной терапии в отделении интенсивной терапии и спасение рефрактерных пациентов (Eculizumab & Rituximab)¶

1. Контрольный список тройной терапии Exact CAPS (McMaster / EULAR / International CAPS Registry Guidelines)¶

2. Биологическая помощь второй линии для устойчивых CAPS (Eculizumab и Rituximab)¶

Если у пациента с CAPS продолжает наблюдаться снижение тромбоцитов, повышение уровня креатинина, новые неврологические нарушения или рефрактерный микроангиопатический гемолиз после 24-48 часов тройной терапии: 1. Блокада терминального комплемента (IV Eculizumab [Soliris] или Ravulizumab [Ultomiris]): - Почему это работает: Закончено 60 percent пациентов с рефрактерным КАФС имеют тяжелую активацию комплемента (and many carry heterozygous mutations in complement regulatory genes like CFH, CFI, or CD46 identical to atypical HUS). Экулизумаб (a humanized monoclonal antibody against complement protein C5) блокирует расщепление C5 в C5a и C5b-9, останавливая разрушение эндотелия ТМА в течение 24-72 часов. - Дозирование: 900 mg В/в один раз в неделю в течение 4 недель, затем 1,200 mg IV на 5-й неделе и далее каждые 2 недели. - Обязательная менингококковая профилактика: Потому что блокирование C5b-9 создает восприимчивость к инкапсулированной Neisseria meningitidis, ввести четырехвалентный (MenACWY) и серогруппы B (MenB) немедленно ввести менингококковую вакцину И начать ежедневную пероральную антибиотикопрофилактику (Ciprofloxacin 500 mg daily или Penicillin V 500 mg twice daily) с 1-го дня применения экулизумаба (do not delay Eculizumab for 2 weeks waiting for vaccine immunity). 2. Истощение B-клеток (IV Rituximab): - Назначьте Ритуксимаб (375 mg/m2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель или 1,000 mg IV в 1 и 15 дни) (infused after daily TPE), чтобы устранить CD20+ B-лимфоциты, продуцирующие патогенные антифосфолипидные аутоантитела, особенно у пациентов с CAPS с тяжелой тромбоцитопенией, диффузным альвеолярным кровоизлиянием или поражением сердца/ЦНС.

Региональные номера экстренных служб и международные реестры CAPS¶

• США и Канада: Набирайте 911 при любом подозрении на полиорганный тромбоз или инсульт/ТЭЛА. Следуйте Клиническим рекомендациям Университета Макмастера по диагностике и лечению катастрофического антифосфолипидного синдрома (Blood Advances) и Американский колледж ревматологии (ACR) / ASH руководство.
• Европейский Союз и Великобритания. Наберите 112 в ЕС или 999 в Великобритании. Следите за Европейским альянсом ассоциаций ревматологов (EULAR) Рекомендации по лечению антифосфолипидного синдрома у взрослых (Tektonidou et al., Annals of the Rheumatic Diseases) и Британское общество гематологии (BSH) Рекомендации. Клиницисты по всему миру могут консультироваться и регистрировать случаи в Международном регистре CAPS (ontocrf.costaisa.com/en/web/caps, организованный Европейским форумом по антифосфолипидным антителам в больнице Hospital Clínic в Барселоне, Испания, под руководством доктора Рикара Сервера).
• Австралия и Новая Зеландия: наберите 000 в Австралии или 111 в Новой Зеландии. Следите за THANZ и Австралийской ассоциацией ревматологов (ARA) Протоколы отделения интенсивной терапии для тройной терапии и экстренного доступа к экулизумабу.

Часто задаваемые вопросы¶

Чем катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) отличается от обычного антифосфолипидного синдрома (АФС)?¶

При классическом антифосфолипидном синдроме (АФС) у пациенток обычно наблюдается единичный изолированный тромб в крупной вене или артерии (например, тромбоз глубоких вен на одной ноге, тромбоэмболия легочной артерии или инсульт) или рецидивирующие осложнения беременности при нормальной функции остальных органов. Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС, или синдром Ашерсона) поражает менее 1 процента пациентов с АФС и действует как внезапный микрососудистый «тромботический шторм» всего тела: вместо одного большого сгустка крошечные сгустки крови одновременно закупоривают микроскопические капилляры трех или более важных органов (обычно почек, легких, мозга, сердца, кожи и надпочечников) в течение менее чем 7 дней, что сопровождается тяжелым системным воспалением и падением количество тромбоцитов.

Почему врачи должны проводить три курса лечения одновременно («тройная терапия»), чтобы спасти пациента с КАФС?¶

Исторические данные Международного регистра CAPS (охватывающие более 500 пациентов по всему миру) доказали, что лечение CAPS только препаратами, разжижающими кровь, или только стероидами, в большинстве случаев не давало результатов, поскольку CAPS имеет три самоусиливающихся механизма: (1) неконтролируемое свертывание фибрина и комплемента в мелких сосудах, (2) сильный воспалительный цитокиновый шторм на стенках кровеносных сосудов и (3) высокие концентрации циркулирующих антифосфолипидных аутоантител. «Тройная терапия» воздействует на все три механизма одновременно: внутривенный нефракционированный гепарин останавливает распространение тромбов и ингибирует комплемент, высокие дозы метилпреднизолона внутривенно останавливают эндотелиальный цитокиновый шторм, а ежедневный терапевтический плазмообмен (плазмаферез) и/или ВВИГ физически удаляет и нейтрализует аутоантитела, снижая смертность с более чем 75 процентов до примерно 30 процентов.

Почему медсестры и врачи не могут использовать стандартный анализ крови на АЧТВ для мониторинга внутривенного введения гепарина пациенту с CAPS?¶

У пациентов с КАФС почти всегда имеются циркулирующие антифосфолипидные антитела, называемые «волчаночным антикоагулянтом» (ВА). Парадоксально, но, хотя волчаночный антикоагулянт вызывает сильное свертывание крови в организме человека, внутри стеклянной лабораторной пробирки он связывается с фосфолипидными реагентами, используемыми для проведения стандартного активированного теста частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), искусственно заставляя исходное значение АЧТВ пациента выглядеть удлиненным (например, 85 секунд) еще до того, как будет введена одна капля гепарина. Если врач использует АЧТВ для титрования капельного гепарина, он ошибочно подумает, что кровь пациента «уже слишком жидкая», и снизит дозу гепарина до субтерапевтического уровня, в то время как у пациента произойдет свертывание крови. Вместо этого при внутривенном применении гепарина при КАПС всегда необходимо контролировать уровень хромогенного анти-Ха фактора Ха (анти-Ха) в крови (целевой уровень от 0,3 до 0,7 МЕ/мл), на который не влияет волчаночный антикоагулянт.

Почему КАФС часто вызывает внезапный, опасный для жизни адреналовый кризис (аддисоновский шок)?¶

Каждый из двух надпочечников (которые расположены над почками и производят жизненно важные кортизол и альдостерон) получает кровь через десятки мелких артерий, но выбрасывает всю кровь через одну центральную надпочечниковую вену. Во время тромботического шторма CAPS микротромбы легко закупоривают единственную дренирующую надпочечниковую вену с обеих сторон. При закупорке выходной вены артериальная кровь задерживается внутри обоих надпочечников до тех пор, пока они не набухнут и не разорвутся внутрь (двустороннее кровоизлияние в надпочечники и инфаркт). Это уничтожает выработку кортизола в организме в течение ночи, вызывая сильную боль в боку или желудке, низкий уровень натрия, высокий уровень калия и фатальное низкое кровяное давление, если не начать немедленное лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов (метилпреднизолона или гидрокортизона).

Почему пациентов с тройным положительным АФС или предшествующим КАПС никогда не следует переводить с варфарина на современные таблетки прямого перорального антикоагулянта (ПОАК), такие как ривароксабан или апиксабан?¶

Многочисленные рандомизированные клинические исследования (включая исследования TRAPS и ASTRO-APS) были остановлены на раннем этапе после обнаружения того, что пациенты с «тройным положительным» антифосфолипидным синдромом (положительные результаты в отношении волчаночного антикоагулянта, антикардиолипина и анти-бета-2-гликопротеина-I), принимавшие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК, такие как ривароксабан или апиксабан), страдали Частота артериальных инсультов и инфарктов в 4-7 раз выше, чем у пациентов, принимающих варфарин. Блокирования только одного фактора свертывания крови (фактора Ха или фактора IIa) с помощью ПОАК часто недостаточно, чтобы остановить массивный выброс тромбина и комплемента, вызванный тройными положительными антифосфолипидными антителами, а переход с варфарина на ПОАК является документально подтвержденным триггером острого катастрофического АФС.

Источники и официальное руководство¶

• Руководство по клинической практике Университета Макмастера / ASH (Legault K et al., Blood Advances): Клиническое руководство McMaster RARE-Bestpractices по диагностике и лечению катастрофического антифосфолипидного синдрома (тройная терапия: антикоагулянты, глюкокортикоиды и плазмаферез/IVIG).
• Европейский альянс ассоциаций ревматологов (EULAR, Tektonidou MG и др., Анналы ревматических заболеваний): Рекомендации EULAR по лечению антифосфолипидного синдрома у взрослых (противопоказания к применению ПОАК при тройном положительном АФС и КАФС).
• Заявление о международном консенсусе по критериям классификации и рекомендациям по лечению катастрофического антифосфолипидного синдрома (Ашерсон Р.А., Сервера Р. и др., Lupus/Журнал ревматологии): Предварительные критерии классификации для определенного и вероятного CAPS и анализ более 500 пациентов из Международного регистра CAPS.
• Британское общество гематологии (BSH, Arachchillage DRJ et al.): Руководство по исследованию и лечению антифосфолипидного синдрома и катастрофического АФС.
• Обзор Медицинского журнала Новой Англии (NEJM) (Гарсия Д., Эркан Д.): Диагностика и лечение антифосфолипидного синдрома и ингибирования комплемента при КАФС.

Связанные руководства¶

• Кризис надпочечников и экстренная инъекция болезни Аддисона
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и ВИТТ: падение тромбоцитов на 50 процентов на 5-10 день и аргатробан
• Приступы эклампсии, синдром HELLP, послеродовая преэклампсия и магниевая сортировка
• Сепсис и септический шок
• Номера экстренных служб по странам