سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه آمیز (CAPS / سندرم آشرسون): طوفان ترومبوز میکروواسکولار چند اندامی در عرض یک هفته و درمان سه گانه با پلاسمافرزیس¶

سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه آمیز (CAPS، همچنین به نام Asherson's Syndrome پس از دکتر رونالد اشرسون، که برای اولین بار آن را در سال 1992 توصیف کرد) شدیدترین و تهدید کننده زندگی سندرم آنتی فسفولیپید است.APS)، کمتر از 1 percent بیماران APS (with nearly 50 percent of cases occurring as the very first clinical presentation in a patient who never knew they had APS). در حالی که APS کلاسیک معمولاً باعث ایجاد یک لخته وریدی یا شریانی با عروق بزرگ می شود.such as a single deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or stroke) یا سقط مکرر حاملگی، CAPS یک "طوفان ترومبوتیک" انفجاری و تقویت شده با مکمل است (Thrombotic Microangiopathy [TMA] + سندرم پاسخ التهابی سیستمیک [SIRS]) که به طور همزمان رگ های کوچک سه یا چند سیستم اندامی را در کمتر از 7 روز مسدود می کند، اغلب ** کلیه ها (73%: فشار خون بدخیم، پروتئینوری و نارسایی حاد کلیه)**، ریه ها (60%: ARDS، آمبولی ریه، و خونریزی آلوئولی منتشر)، مغزی (56%: سکته مغزی، تشنج، ترومبوز وریدهای مغزی و انسفالوپاتی)، قلب (50%: میکرو انفارکتوس میوکارد و گیاهان دریچه ای Libman-Sacks)، پوست (47%: livedo racemosa، ایسکمی دردناک دیجیتال و نکروز جلدی) و غدد فوق کلیوی (bilateral adrenal hemorrhage/infarction causing refractory hypotensive shock). از آنجا که CAPS توسط یک مکانیسم "Two-Hit" ** هدایت می شود، که در آن آنتی بادی های آنتی فسفولیپیدی با تیتر بالا وجود دارد.Lupus Anticoagulant [LA]، Anti-Cardiolipin [aCL] IgG/IgM، و Anti-Beta-2-Glycoprotein-I [aB2GPI] IgG/IgM) توسط یک ماشه حاد "Second Hit" مشتعل می شوند (bacterial or viral infection in 49%, surgical procedures or trauma in 17%, abrupt withdrawal or subtherapeutic INR of Warfarin, malignancy, pregnancy/puerperium, or oral contraceptive estrogen، به تعویق انداختن درمان منجر به 80 to 90 percent میزان مرگ و میر، در حالی که شروع فوری CAPS "Triple Therapy" مرگ و میر را به نصف کاهش می دهد. اگر بیمار مبتلا به لوپوس شناخته شده (SLEسندرم آنتی فسفولیپید، یا ترومبوسیتوپنی غیرقابل توضیح، علائم ناگهانی چند عضوی را ایجاد می کند.shortness of breath, confusion, chest or flank pain, mottled purple skin, or dark/absent urine)، با محل خود تماس بگیرید شماره های اضطراری بلافاصله همچنین راهنماهای همراه ما را بررسی کنید بحران آدرنال و تزریق اورژانسی بیماری آدیسون، تشنج اکلامپسی، سندرم HELLP و پره اکلامپسی پس از زایمان، و سپسیس و شوک سپتیک.

اولویت فوری بخش اورژانس و ICU شما این است که در اولین مشکوک بالینی ترومبوز میکروواسکولار چند عضوی، "درمان سه گانه CAPS" را به طور همزمان راه اندازی کنید.WITHOUT waiting days for confirmatory antiphospholipid antibody titers or tissue biopsy): (1) هپارین غیرقطعی داخل وریدی درمانی (UFH) (not only to halt fibrin clot propagation, but because heparin directly inhibits complement activation [C3/C5 convertase])، (2) کورتیکواستروئیدهای داخل وریدی با دوز بالا (Methylprednisolone 500 to 1,000 mg/day IV for 3 days, followed by 1 to 2 mg/kg/day) (to extinguish the NF-kappa-B endothelial cytokine storm، و (3) تبادل فوری پلاسمای درمانی روزانه (Plasmapheresis / TPE تبادل 1.0 تا 1.5 حجم پلاسما با پلاسمای تازه منجمد/آلبومین) و/یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی با دوز بالا (IVIG، 0.4 g/kg/day IV for 5 days)، همزمان با درمان محرک عفونی زمینه ای با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و استفاده از مهار کننده مکمل ترمینال ضد C5 Eculizumab (Soliris) یا ضد CD20 Rituximab برای موارد نسوز.

همین الان این کار را بکن¶

1. اگر بیمار دچار ترومبوز همزمان یا اختلال عملکرد حاد اندام شد، با شماره اورژانس محلی خود تماس بگیرید یا یک ICU / هماتولوژی / روماتولوژی سریع پاسخ دهید. >= 2 to 3 اندام ها در عرض یک هفته. شماره گیری کنید 911 در ایالات متحده و کانادا، 999 در انگلستان، 112 در سراسر اتحادیه اروپا، 000 در استرالیا، یا به دایرکتوری ما مراجعه کنید شماره های اضطراری. به یاد داشته باشید که 46 to 50 percent در بیماران CAPS هیچ تشخیص قبلی APS یا لوپوس وجود ندارد.SLE) قبل از ورود به اورژانس.
2. ** ستون 1 درمان سه گانه CAPS را فوراً شروع کنید: هپارین غیرقطعی داخل وریدی درمانی (UFH) (Even in the Presence of Moderate Thrombocytopenia or Diffuse Alveolar Hemorrhage).**
3. هپارین شکسته نشده سنگ بنای اجباری بقای CAPS است (reducing mortality from > 75% to about 30% در ثبت بین المللی CAPS) هم از طریق ضد انعقاد با واسطه آنتی ترومبین و هم از طریق مستقیم مهار مسیرهای مکمل کلاسیک و جایگزین.
4. مروارید مانیتورینگ آزمایشگاهی حیاتی (The Lupus Anticoagulant aPTT Trap): چون بیمار در گردش ضد انعقاد لوپوس (LA) آنتی بادی ها به طور مصنوعی خط پایه وابسته به فسفولیپید را طولانی می کنند aPTT (often to 60 to 100+ seconds قبل از شروع هپارین)، نظارت بر هپارین شکسته نشده IV با استاندارد aPTT شما را فریب می دهد تا به شدت هپارین کمتر از دوز مصرف کنید. هپارین IV شکسته نشده در CAPS را همیشه با استفاده از کروموژن کنترل کنید Anti-Factor Xa (Anti-Xa) سنجش (target 0.3 to 0.7 IU/mL) هرگز استاندارد نیست aPTT.
5. ** فوراً ستون 2 درمان سه گانه CAPS را شروع کنید: متیل پردنیزولون داخل وریدی پالس (500 to 1,000 mg IV Once Daily for 3 Consecutive Days، به دنبال آن 1 to 2 mg/kg/day IV).** هرگز کورتیکواستروئیدها را به تنهایی بدون ضد انعقاد در CAPS ندهید، اما در کنار هپارین IV و پلاسمافرزیس، متیل پردنیزولون IV با دوز بالا خاموش می شود Anti-Beta-2-Glycoprotein-I (aB2GPI) فعال شدن اندوتلیال NF-kappa-B و Tissue Factor بیان و به طور همزمان خونریزی حاد دو طرفه آدرنال/انفارکتوس (which complicates 13% to 26% of CAPS cases).
6. ** شروع ستون 3 درمان سه گانه CAPS در عرض چند ساعت: تبادل روزانه پلاسما درمانی (Plasmapheresis / TPE) و/یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی با دوز بالا (IVIG).**
7. ** تبادل پلاسمای درمانی (TPEخط اول به ویژه در موارد شیستوسیت / کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک [MAHA] یا نارسایی کلیوی وجود دارد):** تعویض **1.0 to 1.5 plasma volumes روزانه برای حداقل 3 تا 5 روز ** با استفاده از پلاسمای تازه منجمد (FFP) (یا 50:50 FFP + 5% آلبومین) برای پاکسازی مکانیکی بیماری زا aB2GPI و aCL اتوآنتی بادی ها، سیتوکین ها (IL-1, IL-6, TNF-alphaو مکمل قطعات در حین پر کردن داروهای ضد انعقاد طبیعی (Antithrombin, Protein C, Protein S, and ADAMTS13).
8. ** دوز بالا IVIG (0.4 g/kg/day IV for 5 days یا 1.0 g/kg/day for 2 days):** به تنهایی (در صورت تأخیر در قرار دادن کاتتر آفرزیس یا TPE) یا بلافاصله بعد از هر جلسه تعویض پلاسما روزانه (never infuse IVIG right *before* a TPE session, or the apheresis machine will wash your expensive IVIG straight into the waste bag).
9. (Infection in 49% of Cases** کشت های خون محیطی و خطی STAT، کشت ادرار و پانل های ویروسی را بکشید و در صورت مشکوک شدن به تب یا منبع عفونی، آنتی بیوتیک های وریدی وسیع الطیف تجربی را بلافاصله شروع کنید. هرگز به طور ناگهانی ضد انعقاد را قبل از جراحی در یک بیمار شناخته شده APS مثبت سه گانه قطع نکنید (always bridge closely with IV UFH or therapeutic LMWH).
10. ** استقرار بازدارندگی تکمیلی پایانه (IV Eculizumab 900 mg هفتگی) یا Rituximab در اوایل CAPS نسوز یا TMA برجسته (Schistocytes + Severe Thrombocytopenia + Renal Failure).** شواهد تجربی و بالینی ثابت می کند که CAPS شدید توسط مجموعه تکمیلی ترمینال(C5b-9 کمپلکس حمله غشایی) رسوب روی سلول های اندوتلیال (often with underlying complement regulatory gene mutations). دادن ** IV Eculizumab (Soliris)** همولیز داخل عروقی، ترومبوسیتوپنی و ترومبوز میکروواسکولار کلیه را در عرض 48 تا 72 ساعت متوقف می کند، زمانی که درمان سه گانه استاندارد کافی نیست.

درخت تصمیم: سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه آمیز مشکوک (CAPS / سندرم آشرسون) و درمان سه گانه ICU¶

flowchart TD
    Patient["بیمار با اختلال عملکرد چند عضوی به سرعت پیشرونده (>= 3 اندام در کمتر از 7 روز):<br/>- کلیه: آسیب حاد کلیه، HTN بدخیم، پروتئینوری<br/>- ریوی: ARDS / خونریزی آلوئولی منتشر: NSPE، SPE،--C<br/>- تشنج، CVST<br/>- قلب: تروپونین بالا، میکروترومبی میوکارد<br/>- پوست: Livedo Racemosa، گانگرن دیجیتال، نکروز پوست<br/>- آدرنال: پهلو/درد شکمی + هیپوتانسیون مقاوم به درمان"] --> StatWorkup["STAT Bedside & Lab Triage (درمان را برای نتایج آنتی بادی به تاخیر نیندازید):<br/>1. اسمیر محیطی (شیستوسیت)، LDH، هاپتوگلوبین، پلاکت ها، انعقادها، فیبرینوژن<br/>2. ضد انعقاد لوپوس (dRVVT/aPTT)، ضد کاردیولیپین IgG/IgM و ضد بتا-2-گلیکوپروتئین-I IgG/IgM (قبل از تبادل پلاسما)<br/>3. قرعه کشی تصادفی کورتیزول و ACTH (خونریزی دو طرفه آدرنال را بررسی کنید) + فعالیت ADAMTS13 (TTP را حذف کنید)"]

    StatWorkup --> TripleTherapy["راه‌اندازی تجربی «Caps Triple Therapy» بلافاصله در ICU"]

    TripleTherapy --> Pillar1["ستون 1: هپارین IV غیرقطعی درمانی (UFH)<br/> - مانیتور کاملاً با سطح آنتی فاکتور Xa کروموژنیک (هدف 0.3 تا 0.7 IU/mL) <br/> - هرگز مانیتور با aPTT استاندارد (ضد انعقاد لوپوس طولانی مدت کاذب)"]

    TripleTherapy --> Pillar2["ستون 2: کورتیکواستروئیدهای IV با دوز بالا<br/>- متیل پردنیزولون وریدی 500 تا 1000 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز، سپس 1 تا 2 میلی گرم/کیلوگرم در روز<br/>- طوفان اندوتلیال NF-kappa-B را مسدود می کند و بحران آدرنال را درمان می کند."]

    TripleTherapy --> Pillar3["ستون 3: تعویض روزانه پلاسمای درمانی (TPE) +/- IVIG با دوز بالا<br/>- تعویض 1.0 تا 1.5 حجم پلاسما روزانه x 5+ روز با استفاده از پلاسمای تازه منجمد (FFP)<br/>- تزریق IVIG (0.4 گرم/کیلوگرم در روز × 5 روز TPE)"]

    Pillar1 --> TriggerAndRefractory{"محرک ضربه دوم را درمان کنید (آنتی بیوتیک های وسیع الطیف تجربی در صورت وجود عفونت) و ارزیابی پاسخ 24 تا 48 ساعته"}
    Pillar2 --> TriggerAndRefractory
    Pillar3 --> TriggerAndRefractory

    TriggerAndRefractory -->|"ترومبوسیتوپنی مقاوم، شیستوسیت های MAHA در حال انجام، یا بدتر شدن نارسایی اندام"| AddEculizumab["ESCALATE IMMEDIATELY:<br/>1. IV Eculizumab (Anti-C5 Complement Inhibitor: 900 mg IV Weekly x 4, Then 1,200 mg) [Give Meningococcal Vaccine + Ciprofloxacin/Penicillin Prophylaxis]<br/>2. IV Rituximab (375 mg/m2 Weekly x 4) to Deplete B-Cell Autoantibody Production"]

بخش 1: پاتوفیزیولوژی "دو ضربه ای" سندرم آشرسون و معیارهای تشخیصی بین المللی¶

1. چرا آنتی بادی های ضد فسفولیپید آرام به طور ناگهانی منفجر می شوند و به طوفان چند عضوی 7 روزه تبدیل می شوند؟¶

بسیاری از افراد سال‌ها با آنتی‌بادی‌های ضد فسفولیپیدی «سه‌گانه مثبت» در گردش هستند.Lupus Anticoagulant + Anti-Cardiolipin + Anti-Beta-2-Glycoprotein-I)** بدون ایجاد لخته خون ("The First Hit"). چرا؟ زیرا در شرایط استراحت طبیعی، سلول‌های اندوتلیال عروقی، فسفولیپیدهای غشایی با بار منفی را روی برگچه داخلی خود پنهان می‌کنند و در حال گردش Beta-2-Glycoprotein-I.B2GPI) در یک ترکیب دایره ای بسته شناور است که دامنه اتصال آنتی ژنی خود را پنهان می کند (Domain I).

• ** ماشه "ضربه دوم" (Infection, Surgery, Trauma, Pregnancy, or Warfarin Withdrawal):**
• زمانی که عفونت (Gram-negative sepsis, respiratory virus, urinary tract infectionترومای بافت جراحی، یا عوارض مامایی به سلول های اندوتلیال عروقی آسیب می زند یا فعال می کند، فسفاتیدیل سرین با بار منفی به سطح بیرونی سلول می چرخد.
• در حال گردش B2GPI به اندوتلیوم آسیب‌دیده متصل می‌شود و به شکل باز "J-shaped fishhook" باز می‌شود و دامنه I را آشکار می‌کند.
• بیماری زا ضد بتا-2-گلیکوپروتئین-I (aB2GPI) دایمرهای IgG باز را پیوند متقابل می دهند B2GPI مولکول‌های روی سلول‌های اندوتلیال، پلاکت‌ها و مونوسیت‌ها از طریق گیرنده 4 Toll-like (TLR4)** و Annexin A2، فعال کردن NF-kappa-B و p38 MAPK.
• حلقه تقویت مکمل (C3a / C5a / C5b-9): مقید aB2GPI کمپلکس های ایمنی باعث فعال شدن گسترده مسیرهای مکمل کلاسیک و جایگزین می شوند و آنافیلاتوکسین تولید می کنندC3a و C5a (which recruit neutrophils to extrude prothrombotic NETs) و مشت زدن **C5b-9 منافذ مجتمع حمله غشایی ** به سلول های اندوتلیال ریز عروقی در سراسر کلیه ها، ریه ها، مغز، قلب و غدد فوق کلیوی.

2. معیارهای رسمی طبقه بندی اولیه برای APS فاجعه بار (Asherson et al. International Consensus)¶

پزشکان یک بیمار را به عنوان دارای CAPS قطعی طبقه بندی می کنند.all 4 criteria) یا CAPS احتمالی (3 of 4 criteria) بر اساس: 1. ** معیار 1 (>= 3 Organs, Systems, or Tissues):** شواهد بالینی دال بر درگیری سه یا چند اندام، سیستم و/یا بافت (renal, pulmonary, cerebral, cardiac, cutaneous, hepatic, gastrointestinal/mesenteric, splenic, or adrenal). 2. ** معیار 2 (<= 7 Days):** ایجاد تظاهرات بالینی به طور همزمان یا کمتر از یک هفته. 3. ** معیار 3 (Histopathologic Microthrombosis):** تأیید با هیستوپاتولوژی انسداد عروق کوچک (thrombotic microangiopathy) حداقل در یک عضو یا بافت ** (typically via skin punch biopsy of livedo/necrotic lesions or renal biopsy once stabilized). 4. ** معیار 4 (Laboratory Antiphospholipid Antibodies): وجود ضد انعقاد لوپوس (LA)، ضد کاردیولیپین (aCL IgG/IgM با تیتر متوسط به بالا > 40 GPL/MPL یا > 99th percentile) و/یا Anti-Beta-2-Glycoprotein-I (aB2GPI IgG/IgM).

• زمان تشخیص "CAPS احتمالی" و درمان فوری در کنار بالین: از آنجایی که انجام بیوپسی کلیه در یک بیمار بدحال، ضد انعقاد و ICU با ترومبوسیتوپنی خطرناک است و انتظار 12 هفته برای تایید تکرار آنتی بادی در طول یک بحران حاد غیرممکن است، اجماع بین المللی CAPS را تعریف می کند *** هر زمان که ممکن باشد:
• فقط 2 اندام درگیر هستند (with Criteria 2, 3, and 4 met) OR
• همه 4 معیار به جز ** تایید بیوپسی هیستوپاتولوژیک وجود ندارد ** (because the patient is too unstable/anticoagulated to biopsy) OR
• 3 organs با وجود ضد انعقاد، طی ** 1 تا 4 هفته ** ایجاد ترومبوز می شود.
• قانون بالینی: CAPS احتمالی را با CAPS قطعی با درمان سه گانه فوری و کامل درمان کنید.

بخش 2: تشخیص افتراقی جانبی میکروآنژیوپاتی های ترومبوتیک ICU (CAPS vs. TTP vs. HUS/aHUS vs. HIT vs. Sepsis DIC)¶

هنگامی که یک بیمار ICU دچار ریزش سریع پلاکت ها، افزایش کراتینین، سردرگمی عصبی و کم خونی همولیتیک با شیستوسیت ها می شود.helmet cells) روی اسمیر خون، که CAPS را از پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک متمایز می کند.TTP)، سندرم همولیتیک اورمیک با واسطه مکمل (aHUS)، HIT، و Septic DIC حیاتی است:

بخش 3: شیرجه عمیق به 6 اورژانس ارگان CAPS (شامل خونریزی دو طرفه آدرنال و خونریزی آلوئولار منتشر)¶

هنگام مدیریت یک بیمار CAPS در ICU، پزشکان باید به طور فعال شش بحران عضوی را که تعیین کننده بقا هستند، غربال کنند و مدیریت کنند:

========================================================================
   THE 6 SIGNATURE MULTI-ORGAN THROMBOTIC CRISES OF CAPS (ASHERSON'S)
========================================================================

  1. RENAL TMA (73%):               2. PULMONARY CRISIS (60%):
     Renal interlobular/glomerular     ARDS, Pulmonary Embolism, AND
     capillary microthrombi ->         Capillaritis DIFFUSE ALVEOLAR
     Malignant HTN + Oliguric AKI.     HEMORRHAGE (DAH: Hemoptysis +
                                       Falling Hb + Ground-Glass CT).
  3. CEREBRAL / CNS (56%):             * CRITICAL PEARL: Even with DAH,
     Microvascular Encephalopathy,       continue carefully titrated IV
     Seizures, Ischemic Stroke, &        Heparin + Pulse Steroids + TPE.
     Cerebral Venous Sinus Clots.
                                    4. CARDIAC MICRO-INFARCTION (50%):
  5. CUTANEOUS ISCHEMIA (47%):         Intramyocardial microthrombi
     Branching Livedo Racemosa,        (cardiogenic shock with clean
     Splinter Hemorrhages, Digital     epicardial coronaries) + Sterile
     Cyanosis/Gangrene, Skin Ulcers.   Libman-Sacks Mitral/Aortic Valves.

  6. BILATERAL ADRENAL HEMORRHAGE / INFARCTION (13% to 26% - OFTEN MISSED.):
     * Why the Adrenal Glands? Each adrenal gland is fed by 3 arteries
       (50-60 arterioles) but drained by ONLY A SINGLE CENTRAL ADRENAL VEIN.
     * Thrombosis of that single central adrenal vein causes hemorrhagic
       venous infarction of both adrenal cortices -> Sudden Flank/Abdominal
       Pain, Hyponatremia, Hyperkalemia, & Catecholamine-Resistant Shock.
     * Lifesaving Fix: Immediate Stress-Dose IV Hydrocortisone (100 mg IV
       bolus, then 50 mg IV q6h) or Pulse IV Methylprednisolone.
========================================================================

1. گلوگاه تشریحی ورید آدرنال (Why CAPS Causes Acute Addisonian Adrenal Crisis)¶

چرا خونریزی/انفارکتوس آدرنال دو طرفه یک عارضه کلاسیک CAPS و HIT است؟ - هر غده فوق کلیوی انسانی منبع شریانی غنی دارد (superior, middle, and inferior suprarenal arteries branching into 50+ capillary plexus vessels)، اما تمام خون وریدی باید از طریق یک ورید مرکزی آدرنال منفرد خارج شود (creating a vascular "water-hammer" bottleneck rich in platelet-activating catecholamines). - وقتی میکروترومب‌های CAPS تک سیاهرگ مرکزی آدرنال را به صورت دوطرفه مسدود می‌کنند، فشار وریدی در داخل قشر آدرنال به‌طور سرسام‌آور افزایش می‌یابد تا زمانی که غدد پاره شوند و خونریزی داخلی داشته باشند (انفارکتوس هموراژیک شبیه واترهاوس-فریدریکسن). - پرچم های قرمز بالینی: اگر بیمار مبتلا به APS/CAPS دچار درد دوطرفه جدید پهلو، پشت یا اپی گاستر، تب بی دلیل، افت سدیم سرم (hyponatremiaافزایش پتاسیم (hyperkalemiaو افت فشار خون مقاوم به نوراپی نفرین، دستور فوری سی تی شکم (which shows enlarged, hyperdense edematous adrenal glandsکورتیزول و ACTH سرم STAT تصادفی بکشید و **فوراً تجویز کنید. 100 mg IV هیدروکورتیزون بولوس به دنبال 50 mg IV هر 6 ساعت ** (or make sure the patient is already receiving Pulse IV Methylprednisolone).

2. پارادوکس ریوی: مدیریت خونریزی آلوئولی منتشر (DAH) درون یک طوفان پروترومبوتیک¶

تا 60 percent در بیماران CAPS نارسایی حاد تنفسی ناشی از ARDS، ترومبوآمبولی ریوی، یا کاپیلاریت ریوی غیر ترومبوتیک که باعث خونریزی آلوئولی منتشر می شود، ایجاد می شود.DAH: هموپتیزی، انفیلترات آلوئولی دو طرفه منتشر در سی تی قفسه سینه، و 1.5 to 3.0 g/dL کاهش یک شبه هموگلوبین). - ** چگونه یک بیماری لخته شدن می تواند باعث خونریزی ریه شود؟** در CAPS، aB2GPI آنتی بادی ها و C5a ایجاد کمپلکس ایمنی کاپیلاریت ریوی (neutrophilic inflammation that necroses the alveolar capillary wall) همراه با میکروترومبوز ورید ریوی که فشار برگشتی مویرگی هیدرواستاتیک را تا زمانی که گلبول های قرمز به داخل کیسه های هوا بریزند افزایش می دهد. - نحوه مدیریت DAH در CAPS: 1. تشدید سرکوب سیستم ایمنی با ** متیل پردنیزولون پالس IV (1,000 mg/day IV x 3 days) + تبادل پلاسمای درمانی روزانه (TPE) + سیکلوفسفامید IV یا ریتوکسیماب**. 2. ضد انعقاد را با دقت متعادل کنید: اگر خونریزی آلوئولی تهدید کننده زندگی است و پلاکت ها/فیبرینوژن به شدت پایین هستند، هپارین IV شکسته نشده را به مدت چند ساعت در حین تجویز پالس استروئیدها و تعویض پلاسما نگه دارید، *اما با دوز پایین/تثبیت شده Heparin به صورت تثبیت شده از سرگیری کنید زیرا هموپپارین IV به زودی تثبیت می شود. هپارین برای روزها در CAPS به ترومبوز میکروواسکولار اجازه می دهد تا مغز، قلب و کلیه ها را از بین ببرد.

بخش 4: اجرای گام به گام درمان سه گانه ICU و نجات مقاوم به درمان (Eculizumab & Rituximab)¶

1. چک لیست دقیق درمان سه گانه CAPS (McMaster / EULAR / International CAPS Registry Guidelines)¶

2. نجات بیولوژیکی خط دوم برای کلاهک های نسوز (Eculizumab و Rituximab)¶

اگر بیمار CAPS پس از 24 تا 48 ساعت از درمان سه گانه به کاهش پلاکت ها، افزایش کراتینین، کمبودهای عصبی جدید یا همولیز میکروآنژیوپاتیک مقاوم ادامه دهد: 1. محاصره تکمیلی پایانه (IV Eculizumab [Soliris] یا Ravulizumab [Ultomiris]): - ** چرا کار می کند: ** بیش از حد 60 percent بیماران مبتلا به CAPS مقاوم به فعال سازی شدید مکمل (and many carry heterozygous mutations in complement regulatory genes like CFH, CFI, or CD46 identical to atypical HUS). اکولیزوماب (a humanized monoclonal antibody against complement protein C5) برش را مسدود می کند C5 به C5a و C5b-9جلوگیری از تخریب TMA اندوتلیال در طی 24 تا 72 ساعت. - دوز:**900 mg IV یک بار در هفته به مدت 4 هفته **، به دنبال آن 1,200 mg IV در هفته 5 و هر 2 هفته پس از آن. - پیشگیری اجباری مننژوکوکی: به دلیل مسدود کردن C5b-9 ایجاد حساسیت به Neisseria meningitidis محصور شده، تجویز چهار ظرفیتی (MenACWY) و سروگروپ B (MenBواکسن مننگوکوک بلافاصله و شروع پروفیلاکسی آنتی بیوتیک خوراکی روزانه (Ciprofloxacin 500 mg daily یا Penicillin V 500 mg twice daily) از روز 1 Eculizumab (do not delay Eculizumab for 2 weeks waiting for vaccine immunity). 2. کاهش سلول B (IV Rituximab): - تجویز Rituximab (375 mg/m2 IV یک بار در هفته به مدت 4 هفته، یا 1,000 mg چهارم در روزهای 1 و 15) (infused after daily TPE) از بین بردن CD20+ لنفوسیت های B تولید کننده اتوآنتی بادی های آنتی فسفولیپیدی بیماری زا، به ویژه در بیماران CAPS با ترومبوسیتوپنی شدید، خونریزی آلوئولی منتشر، یا درگیری قلبی/CNS.

شماره های اضطراری منطقه ای و ثبت بین المللی CAPS¶

• ایالات متحده و کانادا: برای هر گونه ترومبوز چند عضوی مشکوک یا اورژانس سکته مغزی/PE شماره گیری 911. دستورالعمل عمل بالینی دانشگاه مک مستر برای تشخیص و مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه بار (Blood Advances) و **کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) / ASH ** راهنمایی.
• اتحادیه اروپا و بریتانیا:*112 را در سراسر اتحادیه اروپا یا 999 در بریتانیا شماره گیری کنید. اتحاد اتحادیه اروپا برای روماتولوژی (EULAR) توصیه هایی برای مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید در بزرگسالان (Tektonidou et al., Annals of the Rheumatic Diseases) و انجمن هماتولوژی بریتانیا (BSH) دستورالعمل **. پزشکان در سراسر جهان می‌توانند با **رجیستری بین‌المللی CAPS (ontocrf.costaisa.com/en/web/caps، میزبانی انجمن اروپایی آنتی بادی ی آنتی فسفولیپیدی در کلینیک بیمارستانی در بارسلون، اسپانیا، به کارگردانی دکتر ریکارد سرورا)**.
• استرالیا و نیوزلند: 000 در استرالیا یا 111 در نیوزلند شماره گیری کنید. THANZ و انجمن روماتولوژی استرالیا را دنبال کنید (ARA) پروتکل های ICU برای درمان سه گانه و دسترسی اورژانسی Eculizumab.

سوالات متداول¶

سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه بار (CAPS) با سندرم آنتی فسفولیپید معمولی (APS) چه تفاوتی دارد؟¶

در سندرم آنتی فسفولیپید کلاسیک (APS)، بیماران معمولاً یک لخته خون جدا شده را در یک ورید یا شریان بزرگ (مانند ترومبوز ورید عمقی در یک پا، آمبولی ریه یا سکته مغزی) یا عوارض بارداری مکرر با عملکرد طبیعی در بقیه اندام‌های خود تجربه می‌کنند. سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه‌آمیز (CAPS یا نشانگان آشرسون) کمتر از 1 درصد از بیماران APS را تحت تأثیر قرار می‌دهد و مانند یک «طوفان ترومبوتیک» میکروواسکولار ناگهانی در سراسر بدن عمل می‌کند: به جای یک لخته بزرگ، لخته‌های خونی ریز به طور هم‌زمان روی اندام‌های میکروسکوپی، مویرگ‌های قلب، کلیه‌ها، مویرگ‌های میکروسکوپی سه یا بیشتر مغز را مسدود می‌کنند. پوست و غدد فوق کلیوی) در کمتر از 7 روز، همراه با التهاب سیستمیک شدید و کاهش تعداد پلاکت ها.

چرا پزشکان برای نجات بیمار مبتلا به CAPS باید سه درمان را دقیقاً همزمان انجام دهند ("درمان سه گانه")؟¶

داده‌های تاریخی از ثبت بین‌المللی CAPS (که بیش از 500 بیمار را در سراسر جهان پوشش می‌دهد) ثابت کرد که درمان CAPS با رقیق‌کننده‌های خون به تنهایی یا استروئیدها به تنهایی در اکثر موارد شکست خورده است، زیرا CAPS دارای سه موتور خودتقویت‌کننده است: (1) فیبرین فرار و لخته شدن مکمل در رگ‌های کوچک، (2) یک دیواره رگ‌های خونی التهابی روی دیواره پوست، (2) (3) غلظت بالای اتوآنتی بادی های آنتی فسفولیپیدی در گردش. "Triple Therapy" به هر سه موتور به طور همزمان حمله می کند: هپارین داخل وریدی تکه تکه نشده تکثیر لخته را متوقف می کند و مکمل را مهار می کند، متیل پردنیزولون IV با دوز بالا طوفان سیتوکین اندوتلیال را خاموش می کند، و تبادل روزانه درمانی پلاسمای روزانه (Plasmaphereti) را به طور فیزیکی خنثی می کند و IG را خنثی می کند. کاهش مرگ و میر از بیش از 75 درصد به تقریبا 30 درصد.

چرا پرستاران و پزشکان نمی توانند از آزمایش خون استاندارد aPTT برای نظارت بر هپارین داخل وریدی در بیمار مبتلا به CAPS استفاده کنند؟¶

بیماران مبتلا به CAPS تقریبا همیشه یک آنتی بادی ضد فسفولیپید در گردش به نام "ضد انعقاد لوپوس" (LA) دارند. به طور متناقض، اگرچه یک ضد انعقاد لوپوس باعث لخته شدن شدید خون در داخل بدن انسان می شود، اما در داخل یک لوله آزمایش آزمایشگاهی شیشه ای به معرف های فسفولیپیدی که برای اجرای تست استاندارد زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (aPTT) استفاده می شود، متصل می شود و به طور مصنوعی باعث می شود خط پایه aPTT بیمار طولانی به نظر برسد (به عنوان مثال، حتی قبل از یک قطره 85 ثانیه). اگر یک پزشک از aPTT برای تیتر کردن قطره هپارین استفاده کند، به اشتباه فکر می‌کند که خون بیمار "از قبل خیلی رقیق" است و در حالی که بیمار تا حد مرگ لخته می‌شود، قطره هپارین را به سطوح زیردرمانی تبدیل می‌کند. در عوض، هپارین IV در CAPS باید همیشه با سطح خونی ضد فاکتور Xa (Anti-Xa) کروموژنیک (با هدف 0.3 تا 0.7 IU/mL) کنترل شود، که تحت تأثیر ضد انعقاد لوپوس قرار نمی‌گیرد.

چرا CAPS اغلب باعث بحران آدرنال ناگهانی و تهدید کننده زندگی (شوک آدیسونین) می شود؟¶

هر یک از دو غده فوق کلیوی شما (که در بالای کلیه ها قرار دارند و کورتیزول و آلدوسترون تولید می کنند) خون را از طریق ده ها شریان کوچک دریافت می کنند، اما تمام خون خود را از طریق یک سیاهرگ مرکزی آدرنال به بیرون تخلیه می کنند. در طول طوفان ترومبوتیک CAPS، ریز لخته‌ها به راحتی آن ورید آدرنال تخلیه‌کننده را در هر دو طرف مسدود می‌کنند. با مسدود شدن ورید خروجی، خون شریانی در داخل هر دو غده فوق کلیوی تا زمانی که متورم شده و به صورت داخلی پاره شود (خون‌ریزی دوطرفه آدرنال و انفارکتوس) برگشت می‌کند. این کار تولید کورتیزول بدن را یک شبه از بین می برد و باعث درد شدید پهلو یا معده، سدیم کم، پتاسیم بالا و فشار خون پایین کشنده می شود مگر اینکه فوراً با دوز بالا کورتیکواستروئیدهای داخل وریدی (متیل پردنیزولون یا هیدروکورتیزون) درمان شود.

چرا بیماران مبتلا به APS سه‌گانه مثبت یا CAPS قبلی هرگز نباید از وارفارین به یک قرص ضد انعقاد خوراکی مستقیم (DOAC) مانند ریواروکسابان یا اپیکسابان استفاده کنند؟¶

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده چندگانه (شامل کارآزمایی‌های TRAPS و ASTRO-APS) پس از کشف اینکه بیماران مبتلا به سندرم آنتی‌فسفولیپید «سه‌گانه مثبت» (مثبت برای ضد انعقاد لوپوس، ضد کاردیولیپین، و آنتی‌بتا-2-گلیکوپروتئین-آیکوگولانت‌ها یا داروهای ضد بتا-2-گلیکوپروتئین-I) که داروهای مستقیم مصرف می‌کردند، زود متوقف شدند. apixaban) نسبت به بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کردند، 4 تا 7 برابر بیشتر از سکته‌های شریانی و حملات قلبی رنج می‌بردند. مسدود کردن تنها یک فاکتور انعقادی (فاکتور Xa یا فاکتور IIa) با یک DOAC اغلب برای متوقف کردن افزایش شدید ترومبین و مکمل ناشی از آنتی بادی های آنتی فسفولیپیدی سه گانه مثبت کافی نیست و تغییر از وارفارین به یک DOAC یک محرک مستند برای APS فاجعه آمیز حاد است.

منابع و راهنمای رسمی¶

• راهنمای تمرین بالینی دانشگاه مک مستر / ASH (Legault K et al., Blood Advances): راهنمای تمرین بالینی McMaster RARE-Bestpractices برای تشخیص و مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه آمیز (Triple Therapy, Glu, Platico-Anticoagulation) تبادل/IVIG).
• اتحاد اتحادیه اروپا برای روماتولوژی (EULAR، Tektonidou MG و همکاران، Annals of the Rheumatic Diseases): توصیه های EULAR برای مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید در بزرگسالان (منع مصرف DOAC در مدیریت سه گانه مثبت و CA PS) PS.
• ** بیانیه اجماع بین المللی در مورد معیارهای طبقه بندی و دستورالعمل های درمانی برای سندرم آنتی فسفولیپید فاجعه آمیز (Asherson RA، Cervera R، و همکاران، Lupus / Journal of Rheumatology):** معیارهای طبقه بندی اولیه برای قطعی و احتمالی بین المللی بیماران CAPS0 و CAPS00 رجیستری.
• ** انجمن هماتولوژی بریتانیا (BSH، Arachchillage DRJ و همکاران):** راهنمای بررسی و مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید و APS فاجعه آمیز.
• بررسی مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) (گارسیا دی، ارکان دی): تشخیص و مدیریت سندرم آنتی فسفولیپید و مهار مکمل در CAPS.

راهنماهای مرتبط¶

• بحران آدرنال و تزریق اورژانسی بیماری آدیسون
• ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) و VITT: 50 درصد کاهش پلاکت در روز 5 تا 10 و Argatroban
• تشنج اکلامپسی، سندرم HELLP، پره اکلامپسی پس از زایمان و تریاژ منیزیم
• سپسیس و شوک سپتیک
• شماره های اضطراری بر اساس کشور